硫酸氢氯吡格雷的制备方法

摘要

一种合成硫酸氢氯吡格雷化合物1的新方法，特别是其中间体N－[2－(2－噻吩基)－乙基]－2S－o－氯苯基甘氨酸甲酯的合成，并提出消旋o－氯苯基甘氨酸甲酯对映体R，S的拆分新方法。所述中间体的合成是，将消旋的o－氯苯基甘氨酸化合物2拆分酯化，制得(S)－o－氯苯基甘氨酸甲酯化合物3；将2－溴乙酰基噻吩化合物5与化合物3缩合，制得N－[2－(2－噻吩基)－2－氧乙基]－2S－o－氯苯基甘氨酸甲酯化合物7，化合物7还原为N－[2－(2－噻吩基)－乙基]－2S－o－氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；或者先将2－溴乙酰基噻吩化合物5还原为2－(2－溴乙基)噻吩化合物6，6与3缩合得中间体8。中间体8与甲醛环化为(S)－α－(4，5，6，7－四氢－5－噻吩并[3.2－C]吡啶)－o－氯苯基甘氨酸甲酯化合物9，9与硫酸成盐1。

主权项

1.一种制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征在于该方法经过如下步骤：第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度0-5℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备(S)-o-氯苯基甘氨酸，再酯化，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；也可以将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化，再用(+)-L-酒石酸拆分，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度20-100℃，制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-O-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体7；中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，THF或乙腈作溶剂，还原温度为0-50℃，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯；第三、2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，THF或乙腈作溶剂，制得2-(2-溴乙基)噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；第四、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度30-100℃，制得最终产物9，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯。