| 主权项 |
1.一种用以治疗一选自于由动脉粥样硬化、子宫 内膜癌、子宫癌、卵巢癌、阴道乾燥与肌质丧失 所构成之病况或降低其罹患风险的药学组成物,该 药学组成物包含一治疗有效量之一选自于下列群 中的性类固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫 酸盐、雄甾-5-烯-3,17-二醇及4-雄甾烯-3,17-二 酮以及任何在活体内可被转换成前述任一个性类 固醇前驱物之前驱药,该药学组成物进一步包含一 治疗有效量的一种选择性雌激素受体调节剂,以作 为并用疗法的一部份; 其中该选择性雌激素受体调节剂系选自于由下列 所构成之群组中: (A)一个具有下列化学式之三苯基乙烯衍生物: 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4或-CH=CH-COOH(R3与R4系各独立地 选自下列群中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之 氮一起形成一个选自下列群中之环结构:咯烷基 、二甲基-1-咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基 、六亚甲基亚胺及吗代基); 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素; (B)一个具有下列化学式之衍生物: 其中D系选自下列群中:-OCH2 CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8 、-CC-(CH2)n-N(R7)R8(R7与R8系各独立地选自下列群中:C 1-C6烷基,或R7、R8与其等所键结之氮原子一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基); 其中X系选自下列群中:氢与C1-C6烷基; 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6系各独立地选自下列群 中:氢、羟基、C1-C6烷基及一在活体内可被转变成 羟基之部分; (C)一个具有下列化学式之仙阔门(centchroman)衍生物 : 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 在一活体内可被转变成羟基之部分; 其中R5与R6系各独立地选自氢或C1-C6烷基; 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4系各独立地选自下列群 中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之氮一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基)。 2.一种用以治疗动脉粥样硬化或降低其罹患风险 的药学组成物,其包含: a)一种药学上可接受之赋形剂、稀释剂或载剂; b)一治疗有效量之至少一种选自下列群中的性类 固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄 甾-5-烯-3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何 在活体内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物 之前驱药;及 c)一治疗有效量之至少一种选择性雌激素受体调 节剂,其中该选择性雌激素受体调节剂具有一具下 列特性之分子结构: (i)二个以1或2个居间的碳原子而隔开之芳族环,该 二个环系未经取代或是经羟基或一在活体内会被 转变为羟基之基团所取代;及 (ii)一个支链,其具有一个芳族环及一个三级胺官 能或其盐类。 3.一种用以治疗一选自于由子宫内膜癌、子宫癌 、卵巢癌与阴道乾燥所构成之病况或降低其罹患 风险的药学组成物,其包含: a)一种药学上可接受之赋形剂、稀释剂或载剂; b)一治疗有效量之至少一种选自下列群中的性类 固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄 甾-5-烯-3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何 在活体内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物 之前驱药;及 c)一治疗有效量之至少一种选择性雌激素受体调 节剂,其中该选择性雌激素受体调节剂具有一具下 列特性之分子结构: (i)二个以1或2个居间的碳原子而隔开之芳族环,该 二个环系未经取代或是经羟基或一在活体内会被 转变为羟基之基团所取代;及 (ii)一个支链,其具有一个芳族环及一个三级胺官 能或其盐类。 4.一种用以治疗肌质丧失或降低其罹患风险的药 学组成物,其包含: a)一种药学上可接受之赋形剂、稀释剂或载剂; b)一治疗有效量之至少一种选自下列群中的性类 固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄 甾-5-烯-3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何 在活体内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物 之前驱药;及 c)一治疗有效量之至少一种选择性雌激素受体调 节剂,其中该选择性雌激素受体调节剂具有一具下 列特性之分子结构: (i)二个以1或2个居间的碳原子而隔开之芳族环,该 二个环系未经取代或是经羟基或一在活体内会被 转变为羟基之基团所取代;及 (ii)一个支链,其具有一个芳族环及一个三级胺官 能或其盐类。 5.如申请专利范围第1项之药学组成物,其进一步包 含一治疗有效量之孕酮。 6.一种用以治疗动脉粥样硬化或降低其罹患风险 的药学组成物,其包含: a)一种药学上可接受之赋形剂、稀释剂或载剂; b)一治疗有效量之至少一种选自下列群中的性类 固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄 甾-5-烯-3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何 在活体内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物 之前驱药;及 c)一治疗有效量之至少一种选择性雌激素受体调 节剂,其中该选择性雌激素受体调节剂系为一个具 有下列化学式之三苯基乙烯衍生物: 其中D为-CH=CH-COOH; 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素。 7.一种用以治疗一选自于由子宫内膜癌、子宫癌 、卵巢癌与阴道乾燥所构成之病况或降低其罹患 风险的药学组成物,其包含: a)一种药学上可接受之赋形剂、稀释剂或载剂; b)一治疗有效量之至少一种选自下列群中的性类 固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄 甾-5-烯-3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何 在活体内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物 之前驱药;及 c)一治疗有效量之至少一种选择性雌激素受体调 节剂,其中该选择性雌激素受体调节剂系为一个具 有下列化学式之三苯基乙烯衍生物: 其中D为-CH=CH-COOH; 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素。 8.一种用以治疗肌质丧失或降低其罹患风险的药 学组成物,其包含: a)一种药学上可接受之赋形剂、稀释剂或载剂; b)一治疗有效量之至少一种选自下列群中的性类 固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄 甾-5-烯-3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何 在活体内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物 之前驱药;及 c)一治疗有效量之至少一种选择性雌激素受体调 节剂,其中该选择性雌激素受体调节剂系为一个具 有下列化学式之三苯基乙烯衍生物: 其中D为-CH=CH-COOH; 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素。 9.如申请专利范围第1至8项中任一项之药学组成物 ,其中该前驱物不为4-雄甾烯-3,17-二酮。 10.如申请专利范围第2、3、或4项之药学组成物,其 中该支链系选自: 11.如申请专利范围第2、3或4项之药学组成物,其中 该二个芳族环皆为苯基,及其中该支链具有一个选 自下列群中的部分:甲川、甲撑、-CO-、-O-及-S-、 芳族环及三级胺官能或其盐类。 12.如申请专利范围第2、3或4项之药学组成物,其中 该选择性雌激素受体调节剂系选自下列群中:三苯 基乙烯衍生物、衍生物及仙阔门(centchroman)衍 生物。 13.如申请专利范围第2、3或4项之药学组成物,其中 该选择性雌激素受体调节剂系为一个具有下列化 学式之苯并吩衍生物: 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 一在活体内可被转变成羟基之部分; 其中R3与R4系各独立地选自:C1-C4烷基,或者R3、R4与 其等所键结之氮一起形成任一选自下列群中之结 构:咯烷基、二甲基-1-咯烷基、甲基-1-咯烷 基、啶基、六亚甲基亚胺及吗代基; 其中A系选自下列群中:-CO-、-CHOH及-CH2-; 其中B系选自下列群中:苯撑、啶亚基及-环C4H2N2- 。 14.如申请专利范围第10项之药学组成物,其中该选 择性雌激素受体调节剂系为一个具有下列化学式 之三苯基乙烯衍生物: 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4系各独立地选自下列群 中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之氮一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基); 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素。 15.如申请专利范围第1至5项中任一项之药学组成 物,其中该选择性雌激素受体调节剂系选自下列群 中:坦莫新芬(Tamoxifen)、羟基坦莫新芬、卓罗新芬( Droloxifene)、托瑞密芬(Toremifene)及爱多新芬( Iodoxifene)。 16.如申请专利范围第1及5-8项中任一项之药学组成 物,其中该选择性雌激素受体调节剂系GW5638。 17.如申请专利范围第10项之药学组成物,其中该选 择性雌激素受体调节剂系为一个具有下列化学式 之衍生物: 其中D系选自下列群中:-OCH2CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8 、-CC-(CH2)n-N(R7)R8(R7与R8系各独立地选自下列群中:C 1-C6烷基,或R7、R8与其等所键结之氮原子一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基); 其中X系选自下列群中:氢与C1-C6烷基; 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6系各独立地选自下列群 中:氢、羟基、C1-C6烷基及一在活体内可被转变成 羟基之部分。 18.如申请专利范围第11项之药学组成物,其中该选 择性雌激素受体调节剂系为一个具有下列化学式 之仙阔门(centchroman)衍生物: 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 在一活体内可被转变成羟基之部分; 其中R5与R6系各独立地选自氢或C1-C6烷基; 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4系各独立地选自下列群 中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之氮一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基)。 19.如申请专利范围第1项之药学组成物,其中该仙 阔门衍生物为3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-( 咯烷-1-基)乙氧基)苯基)]-7-甲氧苯并二氢喃。 20.如申请专利范围第18项之药学组成物,其中该仙 阔门衍生物为3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-( 咯烷-1-基)乙氧基)苯基)]-7-甲氧苯并二氢喃。 21.如申请专利范围第1至8项中任一项之药学组成 物,其中该性类固醇前驱物为去氢异雄酮。 22.如申请专利范围第2-4及6-8项中任一项之药学组 成物,其中该在活体内可被转变成性类固醇前驱物 之该化合物具有下列通式化学式: 其中X系选自下列群中:氢、ROC-、ROC2CHRa-及RbSO2-[R 系选自下列群中:氢、直链或支链(C1-C18)烷基、直 链或支链(C2-C18)烯基、直链或支链(C2-C18)炔基、芳 基、喃基、直链或支链(C1-C18)氧烷基、芳氧基 、喃氧基及前述之卤素基或羧基类似物;Ra为氢 或(C1-C6)烷基;及Rb系选自下列群中:羟基(或其盐类) 、甲基、苯基与对-甲苯醯基]; 其中Y为羰基氧或Y代表一个-OX(X具有如上之相同 意义)与-H。 23.如申请专利范围第2-4及6-8项中任一项之药学组 成物,其中该在活体内可被转变成性类固醇前驱物 之该化合物系选自下列群中: EM-1304 EM-01474-D 24.如申请专利范围第1至5项中任一项之药学组成 物,其中该选择性雌激素受体调节剂为TSE 424。 25.一种套组,其包括一个第一容器,其中含有一治 疗有效量之至少一种选自下列群中的性类固醇前 驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄甾-5-烯 -3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何在活体 内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物之前驱 药;其进一步包括一个第二容器,其中含有一治疗 有效量之至少一种选择性雌激素受体调节剂,其中 该选择性雌激素受体调节剂具有一具下列特性之 分子结构: (i)二个以1或2个居间的碳原子而隔开之芳族环,该 二个环系未经取代或是经羟基或一在活体内会被 转变为羟基之基团所取代;及 (ii)一个支链,其具有一个芳族环及一个三级胺官 能或其盐类。 26.一种套组,其包括一个第一容器,其中含有一治 疗有效量之至少一种选自下列群中的性类固醇前 驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄甾-5-烯 -3,17-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及任何在活体 内可被转换成前述任一个性类固醇前驱物之前驱 药;其进一步包括一个第二容器,其中含有一治疗 有效量之至少一种选择性雌激素受体调节剂,其中 该选择性雌激素受体调节剂系为一个具有下列化 学式之三苯基乙烯衍生物: 其中D为-CH=CH-COOH; 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素。 27.如申请专利范围第25或26项之套组,其中该前驱 物不为4-雄甾烯-3,17-二酮。 28.如申请专利范围第25项之套组,其中该支链系选 自: 29.如申请专利范围第25项之套组,其中该二个芳族 环皆为苯基,及其中该支链具有一个选自下列群中 的部分:甲川、甲撑、-CO-、-O-及-S-、芳族环及三 级胺官能或其盐类。 30.如申请专利范围第25项之套组,其中该选择性雌 激素受体调节剂系选自下列群中:三苯基乙烯衍生 物、衍生物及仙阔门(centchroman)衍生物。 31.如申请专利范围第28项之套组,其中该选择性雌 激素受体调节剂系为一个具有下列化学式之三苯 基乙烯衍生物: 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4系各独立地选自下列群 中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之氮一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基); 其中E与K系各独立地为氢或羟基; 其中J为氢或卤素。 32.如申请专利范围第25项之套组,其中该选择性雌 激素受体调节剂系选自下列群中:坦莫新芬( Tamoxifen)、羟基坦莫新芬、卓罗新芬(Droloxifene)、 托瑞密芬(Toremifene)及爱多新芬(Iodoxifene) 33.如申请专利范围第26项之套组,其中该选择性雌 激素受体调节剂系GW 5638。 34.如申请专利范围第28项之套组,其中该选择性雌 激素受体调节剂系为一个具有下列化学式之 衍生物: 其中D系选自下列群中:-OCH2 CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8 、-CC-(CH2)n-N(R7)R8(R7与R8系各独立地选自下列群中:C 1-C6烷基,或R7、R8与其等所键结之氮原子一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基); 其中X系选自下列群中:氢与C1-C6烷基; 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6系各独立地选自下列群 中:氢、羟基、C1-C6烷基及一在活体内可被转变成 羟基之部分。 35.如申请专利范围第25项之套组,其中该选择性雌 激素受体调节剂系为一个具有下列化学式之仙阔 门(centchroman)衍生物: 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 在一活体内可被转变成羟基之部分; 其中R5与R6系各独立地选自氢或C1-C6烷基; 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4系各独立地选自下列群 中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之氮一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基)。 36.如申请专利范围第35项之套组,其中该仙阔门衍 生物为3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(咯烷 -1-基)乙氧基)苯基)]-7-甲氧苯并二氢喃。 37.如申请专利范围第25或26项之套组,其中该性类 固醇前驱物为去氢异雄酮。 38.如申请专利范围第25或26项之套组,其中该在活 体内可被转变成性类固醇前驱物之该化合物具有 下列通式化学式: 其中X系选自下列群中:氢、ROC-、ROC2CHRa-及RbSO2-[R 系选自下列群中:氢、直链或支链(C1-C18)烷基、直 链或支链(C2-C18)烯基、直链或支链(C2-C18)炔基、芳 基、喃基、直链或支链(C1-C18)氧烷基、芳氧基 、喃氧基及前述之卤素基或羧基类似物;Ra为氢 或(C1-C6)烷基;及Rb系选自下列群中:羟基(或其盐类) 、甲基、苯基与对-甲苯醯基]; 其中Y为羰基氧或Y代表一个-OX(X具有如上之相同 意义)与-H。 39.如申请专利范围第25或26项之套组,其中该在活 体内可被转变成性类固醇前驱物之该化合物系选 自下列群中: EM-1304 EM-01474-D 40.一种用以治疗一选自于由阴道乾燥与肌质丧失 所构成之病况或降低其罹患风险的药学组成物,该 药学组成物包含一治疗有效量之一选自于下列群 中的性类固醇前驱物:去氢异雄酮、去氢异雄酮硫 酸盐、雄甾-5-烯-3,17-二醇及4-雄甾烯-3,17-二 酮以及任何在活体内可被转换成前述任一个性类 固醇前驱物之前驱药,该药学组成物进一步包含一 治疗有效量的一种选择性雌激素受体调节剂,以作 为并用疗法的一部份; 其中该选择性雌激素受体调节剂系选自于由下列 所构成之群组中: (A)一个具有下列化学式之苯并吩衍生物: 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 一在活体内可被转变成羟基之部分; 其中R3与R4系各独立地选自:C1-C4烷基,或者R3、R4与 其等所键结之氮一起形成任一选自下列群中之结 构:咯烷基、二甲基-1-咯烷基、甲基-1-咯烷 基、啶基、六亚甲基亚胺及吗代基; 其中A系选自下列群中:-CO-、-CHOH及-CH2-; 其中B系选自下列群中:苯撑、啶亚基及-环C4H2N2- ; (B)一具有下列化学式之化合物: 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 一在活体内可被转变成羟基之部分; 其中Z为一个二价闭合部分; 其中R100为一个以4至10个居间原子将L与B环隔开之 二价部分; 其中L为选自下列群中之二价或三价极性部分:-SO- 、-CON-、-N<及-SON<; 其中G1系选自下列群中:氢、C1-C5烃或是一个将G2与 L连接成一个5至7个原子杂环的二价部分,及卤基或 前述之不饱和衍生物; 其中G2系不存在或系选自下列群中:氢、C1-C5烃或 是一个将G1与L连接成一个5至7个原子杂环的二价 部分,及卤基或前述之不饱和衍生物; 其中G3系选自下列群中:氢、甲基与乙基。 41.如申请专利范围第40项之药学组成物,其进一步 包含一治疗有效量之孕酮。 42.如申请专利范围第40项之药学组成物,其中该前 驱物不为4-雄甾烯-3,17-二酮。 43.如申请专利范围第40项之药学组成物,其中该选 择性雌激素受体调节剂系选自罗拉新芬(Raloxifene) 、LY 353381与LY 335563。 44.如申请专利范围第40项之药学组成物,其中Z系选 自下列群中:-O-、-NH-、-S-及-CH2-。 45.如申请专利范围第44项之药学组成物,其中该化 合物系具有下列通式结构之苯并喃衍生物: 其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4系各独立地选自下列群 中:C1-C4烷基,或R3、R4与其等所键结之氮一起形成 一个选自下列群中之环结构:咯烷基、二甲基-1- 咯烷基、甲基-1-咯烷基、啶基、六亚甲基 亚胺及吗代基); 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:氢、羟基及 一在活体内可被转变成羟基之部分。 46.如申请专利范围第45项之药学组成物,其中该苯 并喃衍生物系为一个于第2个碳上具有一绝对构 型S之光学活性化合物或其药学上可接受之盐类, 该化合物具有下列之分子结构: 其中R1与R2系各独立地选自下列群中:羟基及一在 活体内可被转变成羟基之部分; 其中R3系为一个选自下列群中之物种:饱和、不饱 和或经取代之咯烷基,饱和、不饱和或经取代之 啶基,饱和、不饱和或经取代之氮杂环己基,饱 和、不饱和或经取代之吗代基,含氮环状部分, 含氮多环部分及NraRb(Ra与Rb为直链或支链C1-C6烷基 、直链或支链C2-C6烯基及直链或支链C2-C6炔基)。 47.如申请专利范围第46项之药学组成物,其中该化 合物或盐类实质缺乏(2R)对映体异构物。 48.如申请专利范围第45项之药学组成物,其中该选 择性雌激素受体调节剂系选自下列群中: EM-800 EM-01520 EM-01533 EM-01518 49.如申请专利范围第45项之药学组成物,其中该苯 并喃衍生物系一种酸之盐类,其中该酸系选自下 列群中:乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺 酸、柠檬酸、反式丁烯二酸、氢碘酸、氢溴酸、 氢氯酸二氢氯、羟基酸、乳酸、顺式丁烯二 酸、甲磺酸、甲基硫酸、1,5-基二磺酸、硝酸、 十六烷酸、特戊酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸 、酒石酸、对苯二酸、对-甲苯磺酸及戊酸。 50.如申请专利范围第49项之药学组成物,其中该酸 为氢氯酸。 51.如申请专利范围第40项之药学组成物,其中该选 择性雌激素受体调节剂为: EM-1538 及一数量之一选自下列群中的性类固醇前驱物:去 氢异雄酮、去氢异雄酮硫酸盐、雄甾-5-烯-3,17 -二醇。 52.如申请专利范围第40项之药学组成物,其中该性 类固醇前驱物为去氢异雄酮。 53.一种用以治疗阴道乾燥与肌质丧失或降低罹患 风险的药学组成物,其包含一种药学上可接受之赋 形剂、稀释剂或载剂、一治疗有效量之 EM-1538 及一治疗有效量之去氢异雄酮。 图式简单说明: 第1图显示在279天之观察期间,单独使用DHEA(每日一 次经皮投药10毫克)、EM-800(每日一次口服投药75微 克)或并用治疗9个月,对大鼠中DMBA所诱发之乳癌发 生率之影响。数据以各组动物总数之百分比表示 。 第2图显示在279天之观察期间,单独使用DHEA(每日一 次经皮投药10毫克)、EM-800(每日一次口服投药75微 克)或并用治疗9个月,对每个罹患癌症动物中之平 均肿瘤数目(A)与每个罹患癌症大鼠中之平均肿瘤 尺寸(B)之影响。数据以平均値+平均标准误差表示 。 第3图显示单独使用DHEA(每日一次经皮投药10毫克) 、EM-800(每日一次口服投药75微克)或并用治疗9个 月,对大鼠血清中之三酸甘油酯浓度(A)与胆固醇浓 度(B)之影响。数据以平均値+平均标准误差表示。 **:p<0.01,实验组相对于对应的对照组。 第4图显示:A)在补充雌甾酮之经切除卵巢(OVX)的裸 鼠中,增加以每日二次经皮投药之DHEA剂量(0.3毫克 、1.0毫克或3.0毫克)对平均ZR-75-1肿瘤尺寸之影响 。以仅获得赋形药之对照组OVX鼠作为附加的对照 组。以最初的肿瘤尺寸当作100%。DHEA以50%乙醇-50% 丙二醇之0.02毫升溶液,经皮(p.c.)投药于背侧皮肤 。B)在补充雌甾酮之经切除卵巢(OVX)的裸鼠中,单 独使用DHEA或EM-800(每日一次口服投药75微克)或并 用治疗9.5个月,对平均ZR-75-1肿瘤重量之影响。**: 治疗组相对于补充雌甾酮之对照组OVX鼠p<0.01。 第5图显示在补充雌甾酮之经切除卵巢(OVX)的裸鼠 中,增加抗雌激素EM-800之口服剂量(15微克、50微克 或100微克)(A),或将经皮投予DHEA之增加剂量(0.3毫克 、1.0毫克或3.0毫克)与EM-800并用(15微克)或EM-800单 独使用9.5个月,对平均ZR-75-1肿瘤尺寸之影响。以 最初的肿瘤尺寸当作100%。雌甾酮以每日0.5微克之 剂量以皮下方式投予,而DHEA则溶于50%乙醇-50%丙二 醇及以0.02毫升之体积每日投药于背侧皮肤二次。 亦与仅获得赋形药之OVX动物比较。 第6图显示在经切除卵巢的大鼠中,单独使用去氢 异雄酮(DHEA)或与氟硝丁醯胺或EM-800并用治疗12个 月,对骨小梁体积之影响。以完整的动物作为附加 的对照组。数据以平均値+平均标准误差呈现。**: 相对于OVX对照组p<0.01。 第7图显示在经切除卵巢的大鼠中,单独使用去氢 异雄酮(DHEA)或与氟硝丁醯胺或EM-800并用治疗12个 月,对小梁数目之影响。以完整的动物作为附加的 对照组。数据以平均値+平均标准误差呈现。**:相 对于OVX对照组p<0.01。 第8图显示在完整对照组(A)、经切除卵巢的对照组 (B)、及以单独使用DHEA(C)或与氟硝丁醯胺(D)或EM-800 (E)并用治疗之经切除卵巢的大鼠中之近侧胫骨干 端。在经切除卵巢的对照组(B)动物中注意到骨小 梁(T)量之降低,及在投予DHEA(C)后骨小梁体积之显 着增加。在DHEA中添加与氟硝丁醯胺则部份地封阻 DHEA对骨小梁体积之效应(D),而DHEA与EM-800(E)之并用 则对与卵巢切除有关之骨损失提供完整的保护作 用。改良的三色Masson-Goldner,放大80倍。T:小梁,GP: 生长面。 第9图显示在经切除卵巢的大鼠中,每日口服投予EM -800、EM-1538及罗拉新芬(EM-1105)之增加剂量(0.01、0. 03、0.1、0.3及1毫克/公斤)4天后,对胆固醇浓度之影 响。 第10图显示在经切除卵巢的大鼠中,单独使用去氢 异雄酮(DHEA)或与EM-1538(EM-652.氯化氢)并用治疗34周, 对腰椎的骨矿物质密度(BMD)之影响。增加完整的 动物,以作为附加的对照组。数据以平均値+平均 标准误差呈现。**:相对于OVX对照组p<0.01。 第11图显示选择性雌激素受体调节剂(EM-652)与DHEA 对停经参数之结合效应。并未预期负面的之效应 。 第12图显示雄性大鼠在单一口服吸收本发明之较 佳性类固醇前驱物(150毫莫耳/大鼠)后,以时间(X轴) 为函数之血浆DHEA浓度(毫微克/毫升)(Y轴)。在框中 ,报导该等化合物所诱发之DHEA的AUC 24小时。 EM-760 去氢异雄酮 EM-900 雄甾-5-烯-3,17-二醇 EM-1304 雄甾-5-烯-3,17-二醇3-乙酸盐 EM-1305-CS 雄甾-5-烯-3,17-二醇二乙酸盐 EM-1397 雄甾-5-烯-3,17-二醇3-乙酸盐17-苯甲酸盐 EM-1400 雄甾-5-烯-3,17-二醇二苯甲酸盐 EM-1410 雄甾-5-烯-3,17-二醇二丙酸盐 EM-1474-D 雄甾-5-烯-3,17-二醇二半琥珀酸盐 第13图显示雄性大鼠在单一口服吸收本发明之性 类固醇前驱物(150毫莫耳/大鼠)后,以时间(X轴)为函 数之血浆雄甾-5-烯-3,17-二醇浓度(毫微克/毫 升)(Y轴)。在框中,报导该等化合物所诱发之DHEA的 AUC 24小时。 EM-760 去氢异雄酮 EM-900 雄甾-5-烯-3,17-二醇 EM-1304 雄甾-5-烯-3,17-二醇3-乙酸盐 EM-1305-CS 雄甾-5-烯-3,17-二醇二乙酸盐 EM-1397 雄甾-5-烯-3,17-二醇3-乙酸盐17-苯甲酸盐 EM-1400 雄甾-5-烯-3,17-二醇二苯甲酸盐 EM-1410 雄甾-5-烯-3,17-二醇二丙酸盐 EM-1474-D 雄甾-5-烯-3,17-二醇二半琥珀酸盐 |
