制备4－(苯氧基－5－甲基－嘧啶－4－基氧基)哌啶－1－甲酸衍生物和相关化合物的方法

摘要

本发明揭示一种制备式(I)化合物的方法，其中所述方法包含使式(II)化合物与式(III)化合物在碱和盐的存在下反应，从而形成所述式(I)化合物，其中L²为离去基。取代基和变量在权利要求书中定义。

主权项

1.一种制备式I化合物的方法：其中：X为N或CR⁷；Y为N或CR⁸；Z为C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷硫基甲酰胺、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、甲脒基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_4-8二酰基氨基、C_2-6二烷基甲酰胺、C_2-6二烷硫基甲酰胺、C_2-6二烷基磺酰胺、C_2-6二烷基磺酰氨基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基甲酰胺、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、羟基甲脒基、羟氨基、硝基或四唑基；其中所述C_1-8烷基、C_3-7环烷基和杂环烷基视需要各自经1、2、3或4个选自下列各基团的基团取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基甲酰胺、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟氨基和硝基；R¹为H、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基甲酰胺、C_2-6二烷基磺酰胺、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基或羟基；R²为-R²²、-CR²³R²⁴C(O)-R²²、-C(O)CR²³R²⁴-R²²、-C(O)-R²²、-CR²³R²⁴C(O)NR²⁵-R²²、-NR²⁵C(O)CR²³R²⁴-R²²、-C(O)NR²³-R²²、-NR²³C(O)-R²²、-C(O)O-R²²、-OC(O)-R²²、-C(S)-R²²、-C(S)NR²³-R²²、-NR²³C(S)-R²²、-C(S)O-R²²、-OC(S)-R²²、-CR²³R²⁴-R²²或-S(O)₂-R²²；R³为C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基或卤素；R⁴为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基，其中所述C_1-8烷基视需要经C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基或杂芳基取代；R₇和R₈各自独立为H、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基甲酰胺、C_2-6二烷基磺酰胺、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基或羟基；R¹¹为C_1-5酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-4烷硫基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、甲脒基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基甲酰胺、C_2-6二烷硫基甲酰胺、胍基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、杂环烷基、杂环烷基-氧基、杂环烷基磺酰基、杂环烷基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C_4-7氧代环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸或硫醇；以及其中所述C_1-5酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、芳基磺酰基、甲脒基、C_2-6二烷基氨基、杂环烷基、杂环烷基-羰基、杂芳基、苯氧基和苯基视需要各自经1至5个独立选自下列各基团的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基甲酰胺、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基甲酰胺视需要各自经1至5个选自C_1-4烷氧基和羟基的取代基取代；R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立为H、C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基甲酰胺、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、羟基或硝基；R²²为H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其各自视需要经1至5个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_1-4烷硫基甲酰胺、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基甲酰胺、C_2-6二烷硫基甲酰胺、C_2-6二烷基磺酰胺、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、杂芳基、苯基和苯氧基视需要各自经1至5个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_1-4烷硫基甲酰胺、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基甲酰胺、C_2-6二烷硫基甲酰胺、C_2-6二烷基磺酰胺、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟氨基和硝基；R²³、R²⁴和R²⁵各自独立为H或C_1-8烷基；n为0或1；以及m为0、1、2、3或4；其中所述方法包含使式II化合物：其中L²为离去基，与式III化合物：在碱和盐的存在下反应，从而形成所述式I化合物。