胰高血糖素样肽－1的类似物

摘要

本发明涉及胰高血糖素样肽－1的肽类似物、其药学上可接受的盐、用这些类似物治疗哺乳动物的方法以及其包含所述类似物的有用的药物组合物。

主权项

1.一种式(I)化合物，(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1，(I)其中：A7为L-His，Ura，Paa，Pta，D-His，Tyr，3-Pal，4-Pal，Hppa，Tma-His，Amp，或删除，条件是当A7为Ura，Paa，Pta或Hppa时，则删除R2和R3；A8为Ala，D-Ala，Aib，Acc，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala，Arg或N-Me-Gly；A9为Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A10为Gly，Acc，Ala，D-Ala，Phe或Aib；A11为Thr或Ser；A12为Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，β-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；A13为Thr或Ser；A14为Ser，Thr，Ala或Aib；A15为Asp，Ala，D-Asp或Glu；A16为Val，D-Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala，D-Ala，Tba或Cha；A17为Ser，Ala，D-Ala，Aib，Acc或Thr；A18为Ser，Ala，D-Ala，Aib，Acc或Thr；A19为Tyr，D-Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，β-Nal，Amp或X1-Phe；A20为Leu，Ala，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；A21为Glu，Ala或Asp；A22为Gly，Acc，Ala，D-Ala，β-Ala或Aib；A23为Gln，Asp，Ala，D-Ala，Aib，Acc，Asn或Glu；A24为Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；A25为Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-NR10R11))C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26为Lys，Ala，3-Pal，4-Pal，Arg，hArg，Orn，Amp，HN-CH((CH2)n-NR10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A27为Glu，Ala，D-Ala或Asp；A28为Phe，Ala，Pal，β-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；A29为Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala，Tba或Phe；A30为Ala，Aib，Acc或删除；A31为Trp，Ala，β-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib，Cha，Amp或删除；A32为Leu，Ala，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe，Ala或删除；A33为Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，X1-Phe，Tba，Gaba或删除；A34为Lys，Arg，hArg，Orn，Amp，Gaba，HN-CH((CH2)n-NR10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)或删除；A35为Gly或删除；A36为L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-Orn，Amp，HN-CH((CH2)n-NR10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)或删除；A37为Gly或删除；每次出现的X1分别选自(C1-C6)烷基，OH和卤素；R1为OH，NH2，(C1-C12)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2为(C1-C12)烃部分，Z0 为H，OH，CO2H或CONH2；或-C(O)-NHR12，其中每次出现的X4分别为-C(O)-，-NHC(O)-或-CH2-，其中每次出现的f分别为1-29的整数；R2和R3各自分别选自H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)链烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羟基(C1-C30)烷基，羟基(C2-C30)链烯基，羟苯基(C1-C30)烷基，和羟萘基(C1-C30)烷基；或R2和R3之-为C(O)X5，其中X5为(C1-C30)烷基，(C2-C30)链烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羟基(C1-C30)烷基，羟基(C2-C30)链烯基，羟苯基(C1-C30)烷基，羟萘基(C1-C30)烷基， 或 其中Y为H或OH，r为0-4，q为0-4；每次出现的e分别是1-4的整数；每次出现的n分别是1-5的整数；和每次出现的R10和R11分别是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH(NH2))或条件是当R10为(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或 R11为H或(C1-C30)烷基；以及R12为(C1-C30)烷基；条件是：(i)至少一种式(I)化合物的氨基酸与hGLP-1(7-36，或-37)NH2(SEQ IDNOS：1，2)或hGLP-1(7-36，或-37)OH(SEQ ID NOS：3，4)的天然序列不同；(ii)式(I)化合物不是hGLP-1(7-36，或-37)NH2(SEQ ID NOS：1，2)或hGLP-1(7-36，-37)OH(SEQ ID NOS：3，4)的类似物，其中单个位置被Ala取代；(iii)式(I)化合物不是[Lys26(Nε-链烷醇基)]hGLP-1(7-36，或-37)-E(SEQ ID NOS：5-8)，[Lys34(Nε-链烷醇基)]hGLP-1(7-36，或-37)-E(SEQID NOS：9-12)，[Lys26，34-双(Nε-链烷醇基)]hGLP-1(7-36，或-37)-E(SEQ IDNOS：13-16)，[Arg26，Lys34(Nε-链烷醇基))hGLP-1(8-36，或-37)-E(SEQ IDNOS：17-20)，或[Arg26，34，Lys36(Nε-链烷醇基))hGLP-1(7-36，-37)-E，其中E为-OH或-NH2(SEQ ID NOS：21-24)；(iv)式(I)化合物不是Z1-hGLP-1(7-36，或-37)-OH，Z1-hGLP-1(7-36，或-37)-NH2，其中Z1选自：(a)[Arg26](SEQ ID NOS：25-28)，[Arg34](SEQ ID NOS：29-32)，[Arg26，34](SEQ ID NOS：33-36)，[Lys36](SEQ ID NOS：37-40)，[Arg26，Lys36](SEQID NOS：41-44)，[Arg34，Lys36](SEQ ID NOS：45-46)，[D-Lys36]，[Arg36](SEQ ID NOS：37-40)，[D-Arg36]，[Arg26，34，Lys36](SEQ ID NOS：49-52)或[Arg26，36，Lys34)(SEQ ID NOS：25-28)；(b)[Asp21](SEQ ID NOS：53-56)；(c)[Aib8](SEQ ID NOS：57-60)，[D-Ala8]和[Asp9](SEQ ID NOS：61-64)中的至少一种；以及(d)[Tyr7](SEQ ID NOS：65-68)，(N-酰基-His7)(SEQ ID NOS：69-72)。[N-烷基-His7](SEQ ID NOS：73-76)，(N-酰基-D-His7)或(N-烷基-D-His7)；(v)式(I)化合物不是(a)-(d)组所列出的取代物的任意两种的组合；以及(vi)式(I)化合物不是(N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36或-37)(SEQ ID NOS：77，78)，[Glu15]hGLP-1(7-36或-37)(SEQ ID NOS：79，80)，[Asp21]hGLP-1(7-36或-37)(SEQ ID NOS：53，54)或[Phe31]hGLP-1(7-36或-37)(SEQ ID NOS：81，82)。