可用作激酶抑制剂的吡啶酮

摘要

本发明涉及可用作可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物。

主权项

1.式I化合物：式I或其药学上可接受的盐，其中每个R³和R⁴独立地是H、卤素或者可选被卤素、C_1-2脂族基、OCH₃、NO₂、NH₂、CN、NHCH₃、SCH₃或N(CH)₂取代的C_1-4脂族基；R²是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R²可选地被J^R取代；每个X¹和X²独立地是-C(O)-、-NR-或-SO₂-，其中X¹或X²之一是-NR-，X¹或X²的另一个是-C(O)-或-SO₂-；R是H、未取代的C_1-6脂族基；R¹是-T-Q；T是价键或C_1-6脂族基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被G或G’代替，其中G是-NR⁵-、-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-CS-或-CO-；G，是环丙基、C≡C或C＝C；T可选地被J^T取代；Q独立地是氢、C_1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Q可选地被J^Q取代；R⁵是可选取代的R、C_6-10芳基、C_3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基；或者两个R⁵基团与它们所连接的原子一起构成可选被取代的3-7元单环或8-14元二环；芳基或杂芳基不饱和碳原子上的J^R、J^T和J^Q取代基选自卤素；-R^o；可选被R^o取代的C_1-6烷基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NR^o-、-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-CO-、环丙基、C≡C或C＝C以化学上稳定的排列所代替；-OCF₃；-SCF₂；C_1-4卤代烷基；-CH₂-卤素；可选被R^o取代的C_6-10芳基；可选被R^o取代的5-12元杂芳基；可选被R^o取代的3-12元杂环；可选被R^o取代的-O(Ph)；可选被R^o取代的-CH＝CH(Ph)；可选被R^o取代的-CH≡CH(Ph)；可选被R^o取代的-C_1-6烷基-(3-12元杂环基)；可选被R^o取代的-C_1-6烷基-(C_6-10芳基)；可选被R^o取代的-C_1-6烷基-(5-10元杂芳基)；可选被R^o取代的C_3-10环脂族基；可选被R^o取代的-C_1-6烷基-(C_3-10环脂族基)；可选被R^o取代的-(C_1-6烷基)-OR^o；可选被R^o取代的-(C_1-6烷基)-N(R^o)₂；可选被R^o取代的-(C_1-6烷基)-SR^o；-NO₂；-CN；-OR^o；-SR^o；-N(R^o)₂；-NR^oC(O)R_o；-NR^oC(S)R^o；-NR^oC(O)N(R^o)₂；-NR^oC(S)N(R^o)₂；-NR^oCO₂R^o；-NR^oNR^oC(O)R^o；-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂；-NR^oNR^oCO₂R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-CO₂R^o；-C(O)R^o；-C(S)R^o；-C(O)N(R^o)₂；-C(S)N(R^o)₂；-OC(O)N(R^o)₂；-OC(O)R^o；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(NOR^o)R^o；-S(O)₂R^o；-S(O)₃R^o；-SO₂N(R^o)₂；-S(O)R^o；-NR^oSO₂N(R^o)₂；-NR^oSO₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(＝NH)-N(R^o)₂；-P(O)₂R^o；-PO(R^o)₂；-OPO(R^o)₂；和-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o；每个R^o独立地选自氢、NH₂、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂、卤素、OH、O(C_1-4脂族基)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基)、O(卤代C_1-4脂族基)、卤代C_1-4脂族基、可选被取代的C_1-6脂族基(其中至多2个亚甲基单元可选地被O、N或S代替)、可选被取代的5-8元杂环基、未取代的5-6元杂芳基、未取代的3-6元环脂族基、未取代的苯基、未取代的-O(Ph)、未取代的-CH₂(Ph)、未取代的-CH₂(5-7元杂环基)或未取代的-CH₂(5-6元杂芳基)；或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R^o与每个R^o基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R^o的脂族基团上或者由两个R^o基团所构成的环上可选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂，卤素、C_1-4脂族基、OH、O(C_1-4脂族基)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基)、O(卤代C_1-4脂族基)和卤代C_1-4脂族基，其中R^o的每个上述C_1-4脂族基团是未取代的；脂族基团、杂脂族基团或非芳族杂环饱和碳上的J^R、J^T和J^Q取代基选自上文关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)、＝NOH和＝NR^*，其中每个R^*独立地选自氢或可选被取代的C₁-C₆脂族基；非芳族杂环氮或杂芳基环氮上的J^R、J^T和J^Q取代基选自-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺¹)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂和-NR⁺SO₂R⁺；其中R⁺是氢、可选被取代的C_1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH₂(Ph)；可选被取代的-(CH₂)₂(Ph)；可选被取代的-CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R⁺与每个R⁺基团所键合的原子一起构成可选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R⁺的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH₂、-NH(C_1-4脂族基团)、-N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、-OH、-O(C_1-4脂族基团)、-NO₂、-CN、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂族基团)、-O(卤代C_1-4脂族基团)和卤代(C_1-4脂族基团)，其中R⁺的每个上述C_1-4脂族基团是未取代的；其条件是若R²是4-吡啶基或3-吡啶基，R³是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)R¹不是CH(CH₃)OC(＝O)CH₃、CH₂OC(＝O)CH₃或CH₂C(＝O)CH₃；b)R¹不是C_1-6烷基或O(C_1-6烷基)；若R²是4-吡啶基，R³和R⁴是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)当T是价键时，Q不是甲基、咪唑、OCH₃或H；b)当T是-CH₂-时，Q不是3-OH-苯基、4-OH-苯基、4-吡啶基、3-NO₂-苯基、OH、-O(C＝O)CH₃或-C(＝O)CH₃；c)当T是-CH(CH₃)-时，Q不是-OC(＝O)CH₃；d)当T是-CH₂CH₂-时，Q不是2-吡啶基或-COOH；e)当T是CH(CH₃)OC(＝O)-时，Q不是CH₃；若R²是4-吡啶基，R³是H，R⁴不是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)当T是价键时，Q不是CH₃；b)R¹不是CH(CH₃)OC(＝O)CH₃；若R²是2，4-嘧啶基，R³和R⁴是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)R¹不是甲基、NHCH₃或-NHC(＝O)NH₂；若R²是4-吡啶基，R³和R⁴是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-SO₂-，则a)当T是价键时，Q不是可选被取代的C_6-10芳基或C_5-10杂芳基；若R²是4-噻唑基，R³是H，R⁴是CH₃，X¹是-C(O)-，X²是-NR-，R是H，则a)当T是-CH₂CH₂-时，Q不是N(CH₃)₂；若R²是未取代的苯基，R³和R⁴是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则若T是C₁脂族基，其中该链的1个亚甲基单元被G代替；G是-NR⁵-；R⁵是H；则Q不是2，6-二-异丙基苯基；若R²是未取代的苯基，R³是H，R⁴是CH₃，X¹是-C(O)-，X²是-NR-，R是H，则a)当T是价键时，Q不是CH₃或CH₂CH₃；b)当T是-CH₂CH₂-时，Q不是未取代的苯基或N(CH₂CH₃)₂；c)当T是-CH₂CH₂CH₂-时，Q不是N(CH₂CH₃)₂；d)R¹不是NH₂；若R²是未取代的苯基，R³是H，R⁴是CH₃，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)当T是-O-CH₂-时，Q不是未取代的苯基；若R²是4-OCH₃苯基，R³是H，R⁴是CH₃，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)当T是价键时，Q不是CH₃；若R²是带有2个氮的6元杂芳基，R³是H、甲基或乙基，R⁴是甲基或乙基，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则a)R¹不是CH₃；若X¹是-C(O)-，X²是-NR-，R是H，则R¹不是H或甲基；若R²是R³和R⁴是H，X¹是-NR-，R是H，X²是-C(O)-，则R¹不是CH₃；若R²是未取代的苯基，R³和R⁴是H，X¹是-C(O)-，X²是-NR-，R是H，则R¹不是