有丝分裂驱动蛋白抑制剂

摘要

本发明涉及氟化2－氨基甲基噻吩并嘧啶酮化合物，其可用于治疗细胞增殖疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症、以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物、以及使用它们治疗哺乳动物的癌症的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中a为0或1；b为0或1；n为0到2；p为0到2；r为0或l；s为0或1；X和Y中的一个是S以及X和Y中的另一个是CH；R¹选自：氢和氟；R²选自：1)H，2)C₁-C₁₀烷基，3)芳基，4)C₂-C₁₀烯基，5)C₃-C₈环烷基，6)C₂-C₁₀炔基，和7)杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁵的取代基取代；R³独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)(C＝O)_aO_bC₂-C₁₀烯基，4)(C＝O)_aO_bC₂-C₁₀炔基，5)CO₂H，6)卤素，7)OH，8)O_bC₁-C₆全氟烷基，9)(C＝O)_aNR⁶R⁷，10)CN，11)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，12)(C＝O)_aO_b杂环基，13)SO₂NR⁶R⁷，和14)SO₂C₁-C₁₀烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁵的取代基取代；R⁴独立地选自：1)H2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)_aO_b芳基，4)C₂-C₁₀烯基，5)C₂-C₁₀炔基，6)(C＝O)_aO_b杂环基，7)CO₂H，8)卤素，9)CN，10)OH，11)O_bC₁-C₆全氟烷基，12)O_a(C＝O)_bNR⁶R⁷，13)氧代，14)CHO，15)(N＝O)R⁶R⁷，16)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，17)SO₂C₁-C₁₀烷基，和18)SO₂NR⁶R⁷，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R⁵的取代基取代；R⁵选自：1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，4)氧代，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)烯基，9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)炔基，10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，14)C(O)R^a，15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，16)C(O)H，17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，和18)C(O)N(R^b)₂，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多三个取代基取代，所述取代基选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代和N(R^b)₂；R⁶和R⁷独立地选自：1)H，2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，4)(C＝O)O_b芳基，5)(C＝O)O_b杂环基，6)C₁-C₁₀烷基，7)芳基，8)C₂-C₁₀烯基，9)C₂-C₁₀炔基，10)杂环基，11)C₃-C₈环烷基，12)SO₂R^a，和13)(C＝O)NR^b₂，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁵的取代基取代，或R⁶和R⁷可与它们所连接的氮一起形成每个环为4-7元环并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自R⁵的取代基取代；R^a为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基；和R^b为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基-NR^a₂、(C₁-C₆)烷基-NH₂、(C₁-C₆)烷基-NHR^a、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a。