头孢类抗生素的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备头孢类抗生素的新方法。该方法涉及先将起始原料7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的C7位酰化，然后用产品所需的相应酯基团酯化C2位上的羧基，再将所得产物的C3位功能化。采用本发明方法减少了反应步骤、提高了合成总收率、降低了成本，同时也减少了化学物质对环境的污染。

主权项

1.一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：式中，R₁为-C(O)-CR₄R₅，其中，R₄、R₅各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH₃)₂-COOH、＝NOCH₃、＝NOH、＝N-O-CH₂-COOH、＝CHCH₂CH₃、以及6-8元碳环基或含1-3个选自O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；R₂选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C_1-4烷基、氨基或羟烷基；或者R₂选自C_1-6烷氧基或氨酰基氧基；或者式I化合物C3位上的该-CH₂R₂基团为-CH＝CHR_2′基团，其中，R_2′选自H、C_1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C_1-4烷基、氨基或卤素；R₃选自H或任选取代的C_1-4烷基，所述取代基为-OOC-C_1-4烷基或-O-C(O)-O-C_1-4烷基；所述制备方法包括：(1)在碱性条件下，将式(IIa)化合物与R₁COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自或M⁺为钾离子或钠离子：(2)将式II化合物与R₃X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化，或当R₃为H时，在C2位形成羧基；(3)通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素；(3-1)将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应；(3-2)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与R₂CHO或R₂H反应，其中R₂为所述含氮杂环基团；或(3-3)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R₂H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R₂H反应，其中R₂选自所述C_1-6烷氧基；其中，X为卤素，R₁、R₃和R_2′定义同上。