11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法

摘要

本发明涉及11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、盐皮质激素受体(MR)拮抗剂及其药用组合物。本发明化合物可用于治疗各种与11-β羟基类固醇脱氢酶1型的表达或活性有关的疾病和/或与醛固酮过量有关的疾病。

主权项

1.一种式Ia或Ib的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：Cy为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自被1、2、3、4或5个-U-T-W-X-Y-Z任选取代；Q¹为O、S、NH、CH₂、CO、CS、SO、SO₂、OCH₂、SCH₂、NHCH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CONH、COO、SOCH₂、SONH、SO₂CH₂或SO₂NH；Q²为O、S、NH、CH₂、CO、CS、SO、SO₂、OCH₂、SCH₂、NHCH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CONH、COO、SOCH₂、SONH、SO₂CH₂或SO₂NH；B环为与含Q¹和Q²的环稠合的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H或-W′-X′-Y′-Z′；或R¹和R²与它们连接的C原子一起形成3-20元环烷基或3-20元杂环烷基，所述基团被1或2个-W″-X″-Y″-Z″任选取代；或R³和R⁴与它们连接的C原子一起形成3-20元环烷基或3-20元杂环烷基，所述基团被1或2个-W″-X″-Y″-Z″任选取代；或R⁵和R⁶与它们连接的C原子一起形成3-20元环烷基或3-20元杂环烷基，所述基团被1或2个-W″-X″-Y″-Z″任选取代；或R⁷和R⁸与它们连接的C原子一起形成3-20元环烷基或3-20元杂环烷基，所述基团被1或2个-W″-X″-Y″-Z″任选取代；或R¹和R⁵一起形成被1或2个-W″-X″-Y″-Z″任选取代的C_1-4亚烷基桥；或R³和R⁵一起形成被1或2个-W″-X″-Y″-Z″任选取代的C_1-4亚烷基桥；U不存在，或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自被1、2或3个以下的基团任选取代：卤代、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基；T不存在，或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、芳基、芳氧基、环烷基、杂芳基、杂芳氧基或杂环烷基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被一个或多个以下的基团任选取代：卤代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基；W、W’和W″各自独立不存在，或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自被1、2或3个以下的基团任选取代：卤代、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基；X、X′和X″各自独立不存在，或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被一个或多个以下的基团任选取代：卤代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基；Y、Y′和Y″各自独立不存在，或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自被1、2或3个以下的基团任选取代：卤代、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基；Z、Z′和Z″各自独立为H、卤代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基各自被1、2或3个以下的基团任选取代：卤代、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、-C_1-4烷基-OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、R^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、NR^cS(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d；其中两个-W-X-Y-Z与它们二者连接的原子一起任选形成被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″任选取代的3-20元环烷基或3-20元杂环烷基；其中两个-W′-X′-Y′-Z′与它们二者连接的原子一起任选形成被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″任选取代的3-20元环烷基或3-20元杂环烷基；其中-W-X-Y-Z不为H；其中-W′-X′-Y′-Z′不为H；其中-W″-X″-Y″-Z″不为H；R^a为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；R^b为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；R^c为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；或R^c和R^d与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7元杂环烷基；R^e和R^f各自独立为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；或R^e和R^f与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7元杂环烷基；q为0、1或2；r为0、1或2；且s为0、1或2；条件是：a)当化合物具有式Ia，Q¹为CO，且Q²为NH时，则s为0；b)当化合物具有式Ia，Q¹为CH₂，Q²为CH₂，且q为1时，则r为1或2；c)当化合物具有式Ib，Q¹为NH，且Q²为CONH时，则s为0；d)当化合物具有式Ib，Q¹为CO，Q²为NH时，则r为1或2；和e)Cy不为被1或2个-U-T-W-X-Y-Z取代的环丙基。