3,3-二取代四氢吡喃基环戊基酰胺趋化因子受体活性调节剂

摘要

本发明公开了式I的化合物(其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、Y和Z如本文中定义的)，该化合物为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包括这些化合物的药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。

主权项

1.式I的化合物：其中：Y选自-O-、-NR¹²-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CR¹²R¹²-、-NSO₂R¹⁴-、-NCOR¹³-、-CR¹²COR¹¹-、-CR¹²OCOR¹³-和-CO-；Z为C或N；R¹选自：氢、-SO₂R¹⁴、C_0-3烷基-S(O)R¹⁴、-SO₂NR¹²R¹²、-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-S-C_1-6烷基、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和苯基，其中所述烷基和环烷基为未被取代的或被1-7个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-杂环、通过双键与R¹连接的＝O和-CN，其中所述苯基和杂环为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、COR¹¹、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和三氟甲基；R²选自：氢、羟基、卤代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基、-NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-OCONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-杂环、-CN、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-R¹⁴、-SO₂-NR¹²R¹²、和＝O，其中R²通过双键与环连接；当Z为C时，R³选自：氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；当Z为N时，R³为O或不存在；R⁴选自：氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；R⁵选自：未被取代的或被1-6个氟和羟基中的一个或多个取代的C_1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-CO-C_1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹中的一个或多个取代的-吡啶基，氟代，氯代，溴代，-C_4-6环烷基，-O-C_4-6环烷基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹中的一个或多个取代的苯基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹中的一个或多个取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基，未被取代的或被1-6氟取代的-O-C_3-6环烷基，-杂环，-CN和-COR¹¹；R⁶选自：氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；R⁷选自：氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，取代基独立地选自卤代、羟基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基和-O-C_1-3烷基；R⁸选自：未被取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，C_3-6环烷基，-O-C_3-6环烷基，羟基，-COR¹¹，-OCOR¹³，和＝O，其中氧通过双键与环连接，或者R⁷和R⁸一起为C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基，形成5-7元环；R⁹选自：氢，未被取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，COR¹¹，羟基和未被取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的-O-C_1-6烷基；或者R⁸和R⁹一起为C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基，形成3-6元环；R¹⁰选自：氢、未被取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基、氟代、-O-C_3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基；或者R⁸和R¹⁰一起为C_2-3烷基，形成5-6元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者R⁸和R¹⁰一起为C_1-2烷基-O-C_1-2烷基，形成6-8元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者R⁸和R¹⁰一起为-O-C_1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R¹¹独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹²独立地选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹³独立地选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁴独立地选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁵选自：氢，未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氟代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基、-NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-OCONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-杂环、-CN、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-R¹⁴、-SO₂-NR¹²R¹²，和＝O，其中R¹⁵通过双键与环连接；R¹⁶选自：氢、氟代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基，或当R¹⁵通过双键与环连接时R¹⁶为不存在；R¹⁷选自：未被取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，C_3-6环烷基，-O-C_3-6环烷基，羟基，-COR¹¹，其中R⁸和R¹⁷不同时为甲基，或者，如果R⁸通过双键连接，则R¹⁷为不存在；或者R¹⁷和R⁸一起形成选自-C_2-5烷基-、-O-C_2-5烷基-、-O-C_2-5烷基-O-、-C_1-3烷基-O-C_1-3烷基-的桥，其中所述烷基为未被取代的或被1-6个氟取代；R¹⁸选自：氢、未被取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基、氟代、-O-C_3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基，n为0、1或2；虚线表示非必要的单键；及其可药用盐和单独的非对映异构体。