作为5－HT<SUB>2A</SUB>血清素受体调节剂适用于治疗与其相关的病症的3－苯基－吡唑衍生物

摘要

本发明涉及某些调节5－HT_2A血清素受体活性的式(Ia)3－苯基－吡唑衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物是针对适用于治疗以下各疾病的方法：血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、绞痛、中风、心房颤动、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、激动或症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、抽动秽语综合症(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂症、器质性或NOS精神病、精神失调症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症，以及睡眠障碍、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病等等。本发明也涉及与其它医药剂组合分开或一起投与用于组合治疗5－HT_2A血清素受体介导的病症的方法。

主权项

1.一种式(Ia)化合物：或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；其中：V为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂或NR₁₀；W为C_1-4亚烷基，其视情况经1到8个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基、卤素和氧代基；或W不存在；X为C(＝O)、C(＝S)或不存在；Y为O、NR₁₁或不存在；Z为C_1-4亚烷基或C_3-6亚环烷基，其各自视情况经1到8个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基、卤素、羟基和氧代基；或Z不存在；R₁选自由以下各基组成的群组：H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-7环烷基；R₂选自由以下各基组成的群组：H、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基甲酰胺、C_2-8二烷基磺酰胺、卤素、C_1-6卤烷氧基、C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷基亚磺酰基、C_1-6卤烷基磺酰基、C_1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇基、硝基和磺酰胺；R₃选自由以下各基组成的群组：H、C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；且其中所述C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_3-7环烷基、杂芳基和苯基各自视情况经1到5个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基甲酰胺、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基硫基、羟基、硝基和磺酰胺；R₄为杂双环基、杂环或杂芳基，其各自视情况经独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-12酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_3-7环烷基羰基、C_2-6二烷基甲酰胺、甲酰基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基硫基、杂芳基、羟基、硝基、苯基和磺酰胺；其中所述C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷基甲酰胺、氨基、C_1-6烷氧羰基和杂芳基各自视情况经独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_1-4烷基磺酰基、氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、羟基和苯基；R₅、R₆和R₇各自独立地选自由以下各基组成的群组：H、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基亚氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基甲酰胺、C_2-8二烷基磺酰胺、卤素、C_1-6卤烷氧基、C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷基亚磺酰基、C_1-6卤烷基磺酰基、C_1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硫醇基、硝基、苯氧基和苯基；R₈为C_1-8烷基、C_2-6烯基、芳基、C_3-7环烷基或杂芳基，其各自视情况经独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基亚氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基甲酰胺、C_2-8二烷基磺酰胺、卤素、C_1-6卤烷氧基、C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷基亚磺酰基、C_1-6卤烷基磺酰基、C_1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硫醇基、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻取代基与所述芳基或所述杂芳基一起形成视情况包含1到2个氧原子及视情况经F、Cl或Br取代的C_5-7环烷基；且其中所述C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基亚氨基、C_2-8二烷基氨基、杂环基和苯基各自视情况经1到5个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基甲酰胺、卤素、C_1-6卤烷氧基、C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷基亚磺酰基、C_1-6卤烷基磺酰基、C_1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇基和硝基；及R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地为H或C_1-8烷基；只要所述化合物不为N-[4-环氧乙基甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺。