有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法

摘要

本发明涉及有丝分裂驱动蛋白、特别是KSP的抑制剂以及制备这些抑制剂的方法。本发明还提供包含本发明抑制剂的药物组合物以及将所述抑制剂及药物组合物应用于多种病症的治疗及预防的方法。

主权项

1.下式的化合物及其代谢物、溶剂合物、经拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐，其中：X为O或S，R为Z-NR²R³、Z-OH或Z-OP(＝O)(OR^a)(OR^a)；R¹为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基、-OR³、-NR⁴OR⁵、CR^b(＝NOR^c)、C(＝O)R^a或-NR⁴R⁵，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基任选地被一或多个独立地选自氧代(条件是其没有取代在所述芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-OCH₂C(＝O)OR^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-NR^cC(NCN)NR^aR^b、-OR^a、-OP(＝O)(OR^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基的基团取代；Ar¹及Ar²独立地为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一或多个独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OR^a、-O(C＝O)OR^d、-OP(＝O)(OR^a)(OR^a)、NR^aR^b、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、SR⁶、SOR⁶、SO₂R⁶、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-OCH₂C(＝O)OR^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b及-NR^cC(＝O)NR^aR^b的基团取代；R²为氢、-C(＝O)R⁴、-SO₂R⁶、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、天然或非天然的氨基酸、或两个或更多个独立地选自天然及非天然氨基酸的氨基酸的多肽，其中所述烷基、烯基、炔基及环烷基任选地被一或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代；R³为氢、-C(＝O)R⁴、烷基、烯基、炔基或饱和或部分不饱和的环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基及环烷基任选地被一或多个独立地选自氧代(条件是其没有取代在所述芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-OP(＝O)(OR^a)₂、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代，或者R²及R³与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的且除了所述R²及R³所连接的氮原子以外可以包含1到3个选自N、O及S的其他杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代；R⁴及R⁵独立地为H、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选地被一或多个独立地选自氧代(条件是其没有取代在所述芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-NR^cC(NCN)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代，或者R⁴及R⁵与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的且除了所述R⁴及R⁵所连接的杂原子以外可以包含1到3个选自N、O及S的其他杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-NR^cC(NCN)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代；R⁶为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选地被一或多个独立地选自氧代(条件是其没有取代在所述芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-NR^cC(NCN)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代；R^a为氢、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或者饱和或部分不饱和的杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基任选地被一或多个独立地选自氧代(条件是其没有取代在所述芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^h、-NR^fSO₂R^h、-SO₂NR^eR^f、-C(＝O)R^e、-C(＝O)OR^e、-OC(＝O)R^e、-NR^fC(＝O)OR^h、-NR^fC(＝O)R^e、-C(＝O)NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^gC(＝O)NR^eR^f、-NR^cC(NCN)NR^eR^f、-OR^e、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基及杂环基烷基的基团取代；R^b、R^c、R^f及R^g独立地为氢或烷基，或者R^a及R^b与它们所连接的原子一起形成4到10元的饱和或部分不饱和的杂环，其除所述R^a及R^b所连接的氮原子之外可以包含1到3个选自N、O及S的其他杂原子；R^d及R^h独立地为三氟甲基、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基或者杂环基烷基；R^e为氢、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环烷基或者杂环基烷基；以及Z为具有1到6个碳的亚烷基，或为各自具有2到6个碳的亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基及亚炔基任选地被一或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-O(C＝O)OR^d、-NR^bSO₂R^d、-SO₂NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^d、-NR^bC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^cC(＝O)NR^aR^b、-OR^a、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基及杂环基烷基的基团取代。