双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途

摘要

本发明公开了用于治疗哺乳动物，优选治疗人类的SCD介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予通式(I)化合物，其中x、y、J、K、L、M、W、V、R²、R³、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸及R^8a如本发明定义。本发明还公开了包含通式(I)化合物的药物组合物。

主权项

1.抑制人硬脂酰CoA去饱和酶(hSCD)活性的方法，其包括将hSCD源与通式(I)化合物，其立体异构体，对映异构体或互变异构体，或立体异构体的混合物，其药物可接受的盐或其前药接触：其中：x和y均独立地是1、2或3；J和K均独立地是N或C(R¹¹)；L是N或C(R⁴)；M是-N＝或-C(R⁴)＝；W是化学键，-N(R¹)C(O)-、-C(O)N(R¹)-、-OC(O)N(R¹)-、-N(R¹)C(O)N(R¹)-、-O-、-N(R¹)-、-S(O)_t-(其中t是0、1或2)、-N(R¹)S(O)_p-(其中p是1或2)、-S(O)_pN(R¹)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)₂N(R¹)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R¹)C(O)O-或-C(R¹)₂-；V是-N(R¹)-、-N(R¹)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R¹)-、-S(O)_p-(其中p是1或2)、-S(O)_pN(R¹)-(其中p是1或2)或-C(R¹⁰)H-；每一R¹独立地选自氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂羟基烷基、C₄-C₁₂环烃基烷基和C₇-C₁₉芳烷基；R²选自C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂羟基烷基、C₂-C₁₂羟基烯基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₃-C₁₂环烃基、C₄-C₁₂环烃基烷基、芳基、C₇-C₁₉芳烷基、C₃-C₁₂杂环基、C₃-C₁₂杂环基烷基、C₁-C₁₂杂芳基和C₃-C₁₂杂芳基烷基；或者，R²是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烃基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中部分或所有的所述环可以彼此稠合；R³选自C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂羟基烷基、C₂-C₁₂羟基烯基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₃-C₁₂环烃基、C₄-C₁₂环烃基烷基、芳基、C₇-C₁₉芳烷基、C₃-C₁₂杂环基、C₃-C₁₂杂环基烷基、C₁-C₁₂杂芳基和C₃-C₁₂杂芳基烷基；或者，R³是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烃基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中部分或所有的所述环可以彼此稠合；每一R⁴独立地选自氢、氟、氯、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基或-N(R⁹)₂；R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸和R^8a均独立地选自氢或C₁-C₃烷基；或者，R⁵与R^5a一起、R⁶与R^6a一起、或R⁷与R^7a一起、或R⁸与R^8a一起形成氧代基团，但前提是当V是-C(O)-时，R⁶与R^6a一起或R⁸与R^8a一起不形成氧代基团，而其余的R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸和R^8a均独立地选自氢或C₁-C₃烷基；或者，R⁵、R^5a、R⁶和R^6a之一与R⁷、R^7a、R⁸和R^8a之一一起形成化学键或亚烷基桥，而其余的R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸和R^8a均独立地选自氢或C₁-C₃烷基；每一R⁹独立地选自氢或C₁-C₆烷基；R¹⁰是氢或C₁-C₃烷基；以及R¹¹独立地选自氢、氟、氯、C₁-C₁₂烷基或C₁-C₁₂烷氧基。