DERIVADOS SUSTITUIDOS DE PIRROLIDIN-QUINAZOLINAS INHIBIDORES DE CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y USOS, ENTRE OTROS, EN EL TRATAMIENTO DE UNA VARIEDAD DE CONDICIONES DE DOLOR

摘要

Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o formula (2), o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: z es 0-3; RYZ es un grupo alifático C1-6, opcionalmente sustituido con W4 ocurrencias independientes de -R14, donde W4 es 0-3; donde hasta dos unidades de metileno en Ryz están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, - COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; x como así también y son, cada uno independientemente, 0-4; W es halo, -ORXY, -CHF2, o -CF3; RXY es hidrogeno o un grupo seleccionado entre las formulas (3) o (4), donde: cada uno de WA, WB, WC, y WD es independientemente 0 o 1; cada M se selecciona independientemente entre hidrogeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -alquiloC1-12, -alqueniloC2-12, o -R6; donde 1 a 4 radicales CH2 del grupo alquilo o alquenilo, diferentes al -CH2 que está ligado a Z, son reemplazados opcionalmente por un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, S(O), S(O2), o N(R7); y donde cualquier hidrogeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está reemplazado opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, S(O)2-N(R7)2, N(R7)-C(O)-R7, C(O)R7, -S(O)n-R7, OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), halo, -CF3, o -NO2; n es 0-2; M' es H, -alquiloC1-12, -alqueniloC2-12, o -R6; donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo son reemplazados opcionalmente por un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, S(O), S(O2), o N(R7); y donde cualquier hidrogeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está reemplazado opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, - S(O)n-R6, - N(R7)-S(O)2(R7), halo, -CF3, o -NO2; Z es -CH2-, -O-, -S-, -N(R7)2-; o, cuando M está ausente, entonces Z es hidrogeno, =O, o =S; Y es P o S, donde cuando Y es S, entonces Z no es S; X es O o S; cada R7 está seleccionado independientemente entre hidrogeno, o alifático C1-4, opcionalmente sustituido con hasta dos Q1; cada Q1 se selecciona independientemente entre un sistema anular carbocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado; o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene uno o más heteroátomos o un grupo heteroátomos seleccionado entre O, N, NH, S, SO, o SO2; donde Q1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre oxo, -OH, -O(alifático C1-4), -alifáticoC1-4, -NH2, -NH(alifáticoC1-4), -N(alifáticoC1-4)2, -N(alifáticoC1-4)-C(O)-alifáticoC1-4, -(alifáticoC1-4)-OH, -CN, -CO2H, -CO2(alifáticoC1-4), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alifáticoC1-4), - C(O)- N(alifáticoC1-4)2, halo o -CF3; R6 es un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)n o N(R7); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-4, -O-alquiloC1-4 o -O-C(O)-alquiloC1-4; R9 es C(R7)2, O o N(R7); cada ocurrencia de R14, R3, R4, y R5 es independientemente Q-Rx; donde Q es una ligadura o es una cadena de alquilodeno C1-C6 donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente e independientemente por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada ocurrencia de Rx es seleccionada independientemente entre -R', halogeno, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON(R')2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -SO2R', - SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2, o - OPO(R')2; y cada ocurrencia de R es independientemente hidrogeno o un grupo alifático C1-6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrogeno, un grupo alifático C1-6, un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxígeno, o azufre donde R' tiene hasta 4 sustituyentes, o R y R', dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R', son tomadas conjuntamente con el átomo (los átomos) al cual (a los cuales) están ligados para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxígeno, o azufre; con la condicion de que están excluidos los compuestos siguientes: éster fenilmetílico del ácido, [(3R)-1-[2-(2- hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico; monoclorohidrato del éster fenilmetílico del ácido [(3R)-1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico; éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(3S)-1-[2-(2- hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico; éster 1,1-dimetiletílico del ácido, [(3R)-1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(3R)-1-[6-fluoro-2-(2- hidroxifenil)-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico; éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(3R)-1-[2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-,carbámico; trifluoroacetato del éster 3-piridinilmetílico del ácido [(3R)-1-[2- (2-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico (sal); trifluoroacetato del éster 4-piridinilmetílico del ácido [(3R)-1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico (sal); trifluoroacetato del éster 1,3- benzodioxol-4-ilmetílico del ácido [(3R)-1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico; trifluoroacetato del éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metílico del ácido [(3R)-1-[6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)-4-quinazolinil]-3- pirrolidinil]-carbámico (sal); éster (tetrahidro-2H-piram-2-il)metílico del ácido [(3R)-1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]-carbámico.