| 主权项 |
1.一种供形成胺化咯之方法,包含:在硷存在下使 如下化学式(IV)之咯化合物 其中 R1系选自H、烷基、芳烷基、OR1'、OC(O)R1'、OC(O)OR1' 、OC(O)NR1'R1"、OS(O)2R1'"、及OS(O)2NR1'R1",其中R1'及R1" 基可各自独立地表示H、烷基、芳基、芳烷基、杂 环基或环烷基,或者可一起形成环烷基、芳基、或 杂环系基,其中任一基可选择地经取代,而R1'"基则 定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、或环烷基; -SCH3、-OC(=O)R21、-S(=O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21 、-C(=O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R 22、-NR24C(=O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(=O)NR24R25、卤素、 硝基、或氰基; A系选自R2X或E,其中X系选自-O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)- 、-SO2-、-C(=O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR 11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(=O) NR10-、卤素、硝基、及氰基,或者X可不存在;而E系 一电子提取基;或者R1可与A一起而形成一可选择地 经取代之饱和或不饱和芳族环或杂环系环; R2系选自: (i)氢,但若X系表示-S(=O)-、-SO2-、-NR10CO2-、或-NR10SO2 -,则R2不为氢; (ii)可选择地经至多四个R26取代之烷基、烯基、及 炔基; (iii)可选择地经至多三个R27取代之芳基及杂芳基; (iv)可选择地经酮基(=O)、至多三个R27所取代、且/ 或具有3至4个碳原子之碳-碳桥之杂环基或环烷基; 或者 (v)-C(O)Rb,其中Rb系表示H、OH、烷基、芳烷基、卤基 、ORb'、OC(O)Rb'、OC(O)ORb'、OC(O)NRbRb'、OS(O)Rb'、OS(O) NRbRb',而Rb及Rb'基可各自独立地选自H、烷基、芳烷 基、杂环基或环烷基,或者Rb及Rb'可一起而形成环 烷基、芳基或杂环基,然而若X表示为卤素、硝基 或氰基时,则R2不存在; R3系选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基 、-O-(C1-C6)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳 烷基、醯基、烷氧羰基、羧醯胺基、氰基、卤素 、胺、经取代之胺、NO2、OR3'、CH2OR3'、CH2NR3'R3"、 CH2SR3'、OC(O)R3'、OC(O)OR3"、OC(O)NR3'R3"、OS(O)2R3'、及 OS(O)2NR3'R3";而R3'及R3"基可各自独立地表示H、烷基 、芳烷基、杂环基、环烷基、或芳基,当R3'及R3"一 起时也可形成环烷基、芳基、或杂环系基,其中任 一基可选择地经取代; R21、R24及R25可独立地选自氢、烷基、经取代烷基 、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基; R10及R11可独立地选自氢、烷基、经取代烷基、芳 基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环 基、及经取代杂环基; R22系选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基 、杂环基、或经取代杂环基; R26系选自卤素、三氟甲基、卤烷氧基、酮基(=O)、 硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO2、NR28SO2R 29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(=O)R28、-C(=O)NR28R29 、-OC(=O)R28、-OC(=O)NR28R29、-NR28C(=O)R29、-NR28CO2R29、= N-OH、=N-O-烷基;可选择地经一至三个R27取代之芳基 ;可选择地经酮基(=O)、一至三个R27所取代、或具 有3至4个碳原子之碳-碳桥之环烷基;及可选择地经 酮基(=O)、一至三个R27所取代、或具有3至4个碳原 子之碳-碳桥之杂环基;其中R28及R29可各自独立地 选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基 、及C3-7杂环,或者彼等可一起形成C3-7杂环;且其中 每一R28及R29可依序地视需要经至多两个选自烷基 、烯基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、氰基、硝基 、胺基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、基、 苯氧基、及氧基之取代基所取代; R27系选自烷基、R32、及经一至三个R32取代之C1-4烷 基,其中每一R32系独立地选自卤素、卤烷基、卤烷 氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2 、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(=O)R30、- C(=O)NR30R31、-OC(=O)R30、-OC(=O)NR30R31、-NR30C(=O)R31、-NR 30CO2R31、及3至7员碳环系或杂环系环所取代,该3至7 员碳环系或杂环系环可选择地经烷基、卤素、羟 基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、胺基、 或氰基所取代,其中R30及R31可各别独立地选自氢、 烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基、及杂环 ,或者彼等可一起形成C3-7杂环;以及 D系-C(=O)ORp,其中Rp系选自H或是经取代或未取代之C1 -C6烷基、芳基或卤化烷基; 与氯胺反应,以形成化学式V之化合物: 2.如申请专利范围第1项之方法,进一步包括: a)使化合物V环化以形成化合物VI; 其中 R6系氢; 以及 b)令化合物VI与卤化剂反应以生成化合物VII: 其中Hal系选自F、Cl或Br; c)进一步令化合物VII与反应物B-ZR4R5反应;其中Z系 选自O、S或N,而B系选自H、经取代或未取代烷基、 经取代或未取代环烷基;并且R4系选自经取代芳基 、经NHSO2烷基取代之芳基、经取代之杂芳基、或 可选择地经取代之二环系7-11员的饱和或不饱合碳 环系或杂环系环,而R5系选自氢、烷基、或经取代 烷基;但当Z表示O或S时,则R4或R5中有一者是不存在 的;或者,R4及R5可与Z一起而形成可选择地经取代之 芳基、或可选择地经取代之二环系7-11员环芳基或 杂芳基;其中在任一情况中,该芳基或该二环系芳 基或杂芳基可被经取代或未取代之烷基、环烷基 、芳基或杂芳基取代基所取代; 以生成化学式(I)之化合物: ;以及 d)视需要,进一步使化学式(I)之化合物反应以形成 其药学上可接受盐或溶剂化物。 3.一种供制备一或多种具有化学式I之激抑制性 药学化合物: 及其药学上可接受盐或溶剂化物的方法; 其中 R1系选自H、烷基、芳烷基、OR1'、OC(O)R1'、OC(O)OR1' 、OC(O)NR1'R1"、OS(O)2R1'"、及OS(O)2NR1'R1",其中R1'及R1" 基可各自独立地表示H、烷基、芳基、芳烷基、杂 环基或环烷基,或者可一起形成环烷基、芳基、或 杂环系基,其中任一基可选择地经取代,而R1'"基则 定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、或环烷基; -SCH3、-OC(=O)R21、-S(=O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21 、-C(=O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R 22、-NR24C(=O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(=O)NR24R25、卤素、 硝基、或氰基; A系选自R2X或E,其中X系选自-O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)- 、-SO2-、-C(=O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR 11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(=O) NR10-、卤素、硝基、及氰基,或者X可不存在;而E系 一电子提取基;或者R1可与A一起而形成一可选择地 经取代之饱和或不饱和芳族环或杂环系环; R2系选自: (i)氢,但若X系表示-S(=O)-、-SO2-、-NR10CO2-、或-NR10SO2 -,则R2不为氢; (ii)可选择地经至多四个R26取代之烷基、烯基、及 炔基; (iii)可选择地经至多三个R27取代之芳基及杂芳基; (iv)可选择地经酮基(=O)、至多三个R27所取代、及/ 或具有3至4个碳原子之碳-碳桥之杂环基或环烷基; 或者 (v)-C(O)Rb,其中Rb系表示H、OH、烷基、芳烷基、卤基 、ORb'、OC(O)Rb'、OC(O)ORb'、OC(O)NRbRb'、OS(O)Rb'、OS(O) NRbRb',而Rb及Rb'基可各自独立地选自H、烷基、芳烷 基、杂环基或环烷基,或者Rb及Rb'可一起而形成环 烷基、芳基或杂环基,然而若X表示为卤素、硝基 或氰基时,则R2不存在; R3系选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基 、-O-C1-C6全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳 烷基、醯基、烷氧羰基、羧醯胺基、氰基、卤素 、胺、经取代之胺、NO2、OR3'、CH2OR3'、CH2NR3'R3"、 CH2SR3'、OC(O)R3'、OC(O)OR3"、OC(O)NR3'R3"、OS(O)2R3'、及 OS(O)2NR3'R3";而R3'及R3"基可各自独立地表示H、烷基 、芳烷基、杂环基、环烷基、或芳基,当R3'及R3"一 起时也可形成环烷基、芳基、或杂环系基,其中任 一基可选择地经取代; Z系O、S或N; R4系选自经取代芳基、经NHSO2烷基取代之芳基、经 取代杂芳基、或可选择地经取代之二环系7-11员之 饱和或不饱和碳环系或杂环系环,且R5系表示氢、 烷基、或经取代烷基;但若Z表示O或S,则R4或R5中有 一者不存在;或者 替代地,R4及R5可与Z一起而形成可选择地经取代之 芳基、或可选择地经取代之二环系7-11员之芳基或 杂芳基;其中在任一情况下该芳基或二环系芳基或 杂芳基可被经取代或未取代之烷基、环烷基、芳 基或杂芳基取代基所取代; R6系氢; R21、R24及R25系独立地选自氢、烷基、经取代烷基 、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基; R10及R11各别独立地选自氢、烷基、经取代烷基、 芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂 环基、及经取代杂环基; R22系烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂 环基、或经取代杂环基; R26系选自卤素、三氟甲基、卤烷氧基、酮基(=O)、 硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO2、-NR28SO2 R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(=O)R28、-C(=O)NR28R 29、-OC(=O)R28、-OC(=O)NR28R29、-NR28C(=O)R29、-NR28CO2R29 、=N-OH、=N-O-烷基;可选择地经一至三个R27取代之 芳基;可选择地经酮基(=O)、一至三个R27所取代、 或具有3至4个碳原子之碳-碳桥之环烷基;及可选择 地经酮基(=O)、一至三个R27所取代、或具有3至4个 碳原子之碳-碳桥之杂环基;其中R28及R29各别独立 地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7环烷 基、及C3-7杂环,或者彼等可一起而形成C3-7杂环;且 其中每一R28及R29可依序地视需要经至多两个选自 烷基、烯基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、氰基、 硝基、胺基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、 基、苯氧基、及氧基之取代基所取代;以及 R27系选自烷基、R32、及经一至三个R32取代之C1-4烷 基,其中每一R32系独立地选自卤素、卤烷基、卤烷 氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2 、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(=O)R30、- C(=O)NR30R31、-OC(=O)R30、-OC(=O)NR30R31、-NR30C(=O)R31、-NR 30CO2R31,及3至7员碳环系或杂环系环,该3至7员碳环 系或杂环系环可选择地经烷基、卤素、羟基、烷 氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、胺基、或氰基 所取代,其中R30及R31各别独立地选自氢、烷基、烯 基、芳基、芳烷基、C3-7环烷基、及杂环,或者彼 等可一起形成C3-7杂环; 该方法包括: a)在硷存在下使如下化学式(IV)之咯化合物: 其中A、R1及R3系如上文所定义;且 D系-C(=O)ORp,其中Rp系选自H或是经取代或未取代之C1 -C6烷基、芳基或卤化烷基; 与氯胺反应,以形成化学式V之化合物: b)使化合物V环化以形成化合物VI: c)使化合物VI卤化以形成化合物VII: ;以及 d)进一步使化合物VII与反应物B-ZR4R5(其Z、R4及R5系 如上文所定义;而B系选自H、经取代或未取代之烷 基、或是经取代或未取代之环烷基)反应; 以形成化学式(I)之化合物。 4.如申请专利范围第3项之方法,其中,在步骤(d)之 反应物B-ZR4R5中,R4系表示具有一或多个取代基Y-R18 之经取代芳基,且其中Y系表示C或N,而R18系选自氢 、烷基、经取代烷基、环烷基、芳基、经取代芳 基、杂环基及经取代杂环基;及R5系表示经取代烷 基。 5.如申请专利范围第2项之方法,其中,步骤(c)所用 之反应物B-ZR4R5系一如下式VIII之化合物: 其中Y系选自-C(=O)NR23-、-NR23C(=O)NR23-、-NR23SO2-、或- SO2NR23-; R5系氢或烷基;R13系选自烷基、卤基、三氟甲氧基 、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基 、硫醇、烷硫基、 基、硝基、氰基、羧基、羧烷 基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、 芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺 醯胺基、及芳氧基,且每一R13可进一步经羟基、烷 基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代,及n表示1至3之 整数; R18及R23各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环 基、烷氧基、芳基、及经一至三个R19取代之芳基/ 杂环基,但除外的是,当Y表示-NR23SO2-时,则R18表示C1- 4烷基或可选择地经一至三个R19取代之芳基;以及 R13及R19在每一情况中系独立地选自烷基、卤基、 三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醯基 、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、 基、硝基、氰基、 羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐 、芳硫逐、芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、烷 磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基,且其中每一R13及/ 或R19可进一步经羟基、烷基、烷氧基、芳基、或 芳烷基取代。 6.如申请专利范围第5项之方法,其中,步骤(c)所用 之反应物B-ZR4R5系一如下式之化合物: 7.如申请专利范围第3项之方法,其可进一步包括藉 使用醯胺偶合剂以令化学式I之化合物(其中R2表示 H而X表示-COO-)与化学式R10R2NH反应,进而生成化学式 IIB之化合物: 其中 R13系选自烷基、卤基、三氟甲氧基、三氟甲基、 羟基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、烷硫 基、 基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯 基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、 烷磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳 氧基,且其中每一R13及/或R19可进一步经羟基、烷 基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代;以及 R18系选自氢、烷基、经取代烷基、环烷基、芳基 、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基。 8.如申请专利范围第2项之方法,其中步骤(b)之环化 反应系使用醯胺而进行。 9.如申请专利范围第3项之方法,其中步骤(b)之环化 反应系使用醯胺而进行。 10.如申请专利范围第2项之方法,其中在步骤(a)中, 化学式IV之咯中 R1系选自氢、-CH3、-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-OC(=O)R21 、-S(=O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(=O)NR24R25 、-NH2、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(=O)R25、-NR24 CO2R25、-NR21C(=O)NR24R25、卤素、硝基、或氰基; R3系选自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基 、-O-C1-C6全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳 烷基、醯基、烷氧羰基、羧醯胺基、氰基、卤素 、胺、经取代之胺、NO2、OR3'、CH2OR3'、CH2NR3'R3"、 CH2SR3'、OC(O)R3'、OC(O)OR3"、OC(O)NR3'R3"、OS(O)2R3'、及 OS(O)2NR3'R3";而R3'及R3"基可各自独立地表示H、烷基 、芳烷基、杂环基、环烷基、或芳基,当R3'及R3"一 起时也可形成环烷基、芳基、或杂环系基,其中任 一基可选择地经取代; A表示R2X,且X系选自-C(=O)-、-CO2-、NR10C(=O)-、及-C(=O) NR10-,或者X不存在; R2系选自氢、C2-6烷基、经取代C1-4烷基、芳基、芳 烷基、经取代芳基、经取代芳烷基、环烷基、经 取代环烷基、杂环或经取代杂环,或是可选择地经 取代之环烷基烷基或杂环烷基; R4系选自经一个R12及零至三个R13取代之芳基或杂 芳基; R5及R10系独立地选自氢及低碳烷基; R6系氢; R12系选自胺基甲醯基、磺醯胺基、芳磺醯胺基、 或 基,其中每一基可视需要经至多两个选自羟基 、烷基、经取代烷基、烷氧基、芳基、经取代芳 基、及芳烷基之取代基所取代,或者R12可表示烷磺 醯胺基; R13在每一情况可独立地选自烷基、经取代烷基、 卤基、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR14、-C(=O)-烷基 、-OC(=O)烷基、-NR15R16、-SR15、-NO2、-CN、-CO2R15、- CONH2、-SO3H、-S(=O)烷基、-S(=O)芳基、-NHSO2-芳基-R17 、-NHSO2-烷基、-SO2NHR17、-CONHR17、及-NHC(=O)NHR17; R14系选自氢、烷基、或芳基; R15系表示氢或烷基; R16系表示氢、烷基、芳烷基或烷醯基; R17系表示氢、羟基、烷基、经取代烷基、烷氧基 、芳基、经取代芳基、或芳烷基;及 R7、R8、R10、R11、R21、R24及R25乃独立地选自氢及烷 基;以及R22系表示烷基或经取代烷基。 11.如申请专利范围第2项之方法,其中步骤(b)之环 化反应系在酸存在下进行。 12.如申请专利范围第11项之方法,其中步骤(b)之反 应系在约100℃至约200℃之温度范围下进行。 13.如申请专利范围第3项之方法,其中步骤(b)之环 化反应系在酸存在下进行。 14.如申请专利范围第13项之方法,其中步骤(b)之反 应系在约100℃至约200℃之温度范围下进行。 |
