| 主权项 |
1.一种制备式9埃坡霉素(epothilone)衍生物之方法, 其中 R1为甲基且R2具有未取代或取代之芳基,未取代或 取代之杂芳基及结合于苯核之未取代或取代之杂 环基,或其带有金属阳离子之盐类之组合,其特征 为 a)与式1之化合物反应, 其中R2具有上述之意义,且甲磺醯酸(mesylate)基可被 托西溴(tosylate)基及其类似物取代,且 为醇保护基, 具有式2化合物所衍生之sultam,例如 在选择性醛醇反应中在路易士酸存在下,在-50至- 100℃间之低温中于惰性溶剂中加入硷,之后提高温 度至介于-20与+20℃间,得到式3之化合物, 其中R2与 具有上述之意义,且 b)所得到之上式3之化合物在矽烷-醚所形成化合物 与2,6-二甲基啶之存在下,于介于-70与25℃温度 间反应,形成式4之化合物, 其中R2与 具有上述之意义,且 c)以于DME中之TBAOH/H2O2,或于THF/MeOH/H2O中之LiO2H裂解 对掌性辅基,将以上式4之化合物转变成羧酸,得到 式5之化合物, 其中R2与 具有上述之意义,且 d)以惰性溶剂中之还原剂与上式5之化合物反应,裂 解甲磺醯酸或托西溴基或其类似物,得到式6之化 合物, 其中R2具有上述之意义。 e)以去矽烷化试剂或于惰性溶剂中之酸或其混合 物,例如于THF中之TASF或氟化氢.啶,水解上式6之 化合物,得到选择性去矽烷化之式7化合物, 其中R2与 具有上述之意义,且 f)根据M. Yamaguchi等人在Bull. Chem. Soc. Jpn.,1979, 52, 1989所述之条件,巨内酯化(macrolactonizing)所得到之 式7化合物,得到一种完整保护之式8埃坡霉素衍生 物, 其中R2与 已具有以上之定义,且 g)以于惰性溶剂中之氟化氢(HF)啶在介于0与30 ℃温度下,处理所得到之式8化合物,并裂解两个矽 烷保护基,得到式9之埃坡霉素衍生物, 其中R1是甲基且R2具有上述之意义,且视情况,利用 习知之方法将式9之化合物(其中R1与R2具有在式9下 之定义)转化成带有金属阳离子之盐。 2.根据申请专利范围第1项之步骤a)之方法,其特征 为该式1之化合物,例如在二氯化碳中TiCl4与威尼格 硷(Hnig base)(iPr2Net)之存在下,于-78℃之温度与式2 之化合物反应,得到新颖式3化合物。 3.根据申请专利范围第1项之步骤b)之方法,其特征 为将得到之式3化合物,在2,6-二甲基啶之存在下, 在介于-20与+20℃之温度,特别在-10℃温度,以二氯 化碳作为惰性溶剂中,与矽烷基-醚所形成之化合 物反应,形成式4之化合物。 4.根据申请专利范围第1项之步骤c)之方法,其特征 为得到之式4之化合物以于DME中之TBAOH/H2O2或于THF/ MeOH/H2O之LiO2H裂解对掌性辅基,转变成羧酸,得到式5 之化合物。 5.根据申请专利范围第1项之步骤d)之方法,其特征 为式5之化合物与在作为惰性溶剂之THF中,作为还 原剂之LiBHEt3反应,裂解甲磺醯酸或托西溴基或类 似物得到式6之化合物。 6.根据申请专利范围第1项之步骤e)之方法,其特征 为得到之式6化合物以去矽烷化试剂,特别是TASF或 是有机酸,特别是在惰性溶剂如啶或THF中之HF. 啶水解,得到式7之化合物。 7.根据申请专利范围第1项之步骤f)之方法,其特征 为根据Yamaguchi等人所述将所得到之式7化合物巨内 酯化,例如以Et3N和2,4,6-氯化三氯苯甲醯于低温如0 ℃处理羟基酸,之后将反应混合物加入于甲苯中之 4-DMAP溶液并将温度提高至约75℃,得到式8之化合物 。 8.根据申请专利范围第1项步骤g)之方法,其特征为 将得到之保护的式8埃坡霉素衍生物以于作为惰性 溶剂之啶中之HF.啶处理,在裂解两个保护基 后,得到式9之埃坡霉素衍生物,且视情况以习用之 方法将式9之化合物(其中R1与R2具有式9下之定义) 转化成带有金属阳离子之盐。 |
