用作S1P受体激动剂的2－(芳基)氮杂环甲基羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、次膦酸酯和杂环化合物

摘要

本发明涉及式I化合物及其可药用盐。所述化合物是S1P₁/Edg1受体激动剂并且因此通过调控白细胞通量、螯合二级淋巴组织中的淋巴细胞和提高血管完整性而具有免疫抑制、抗炎和止血活性的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及治疗或预防方法。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐，其中：n是0、1或2；m是0、1或2，这样当m是0时，A直接键合在式I中所示的氮杂环丁烷(n＝0)、吡咯烷(n＝1)或哌啶(n＝2)上；R¹、R²、R³和R⁴独立地选自：-H、-F、C₁-C₄烷基、C₁-C₄全氟代烷基、-Cl、-Br、C₁-C₈烷氧基和-OCF₃；R⁵和R⁶独立地选自：-H、-OH、-F、C₁-C₄烷基和C₁-C₄全氟代烷基；R⁷选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和噻吩基，每一所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NR⁸R⁹、-NO₂、苯基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷氧基、C₁-C₆烷硫基和C₂-C₆酰氧基，其中所述苯基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷氧基、C₁-C₆烷硫基和C₁-C₆酰氧基分别任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH和C₁-C₅烷氧基；R⁸和R⁹独立地选自：C₁-C₆烷基、C₁-C₆链烯基和C₁-C₆炔基，每一所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH和C₁-C₅烷氧基，或者R⁸和R⁹可以与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个氧原子的具有3-8个原子的饱和单环，所述环任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH和C_1-5烷氧基；X、Y和Z独立地选自：-C＝、-CH-、-O-、-N＝、-NH-、-N(R¹⁰)-和-S-，这样所得环是芳杂环；R¹⁰选自：C₁-C₆烷基、C₁-C₆链烯基和C₁-C₆炔基，每一所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH和C₁-C₅烷氧基；A选自：-CO₂H、-PO₃H₂、-PO₂H₂、-SO₃H、-CONHSO₂R¹¹、-PO(R¹¹)OH、R¹¹选自：C₁-C₄烷基、苯基、-CH₂OH和CH(OH)-苯基；并且每个R¹²独立地选自：-H和-CH₃。