高纯度(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)] -2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷及其医药上可接受酸加成盐,以及制备该等化合物的方法与含一或HIGH PURITY (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-DIMETHYL- AMINO}-ETHOXY)]-2-[PHENYL]-1,7,7-TRI[METHYL]-BICYCLO [2.2.1] HEPTANE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS THEREOF AND A PROCESS FOR THE PREPARATION OF THESE COMPOUNDS AS WELL AS MEDICAMENTS CONTAINING 1 OR MORE OF THESE COMPOUNDS AND THEIR USE HIGH PURITY (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-DIMETHYL-AMINO}-ETHOXY) ]-2-[PHENYL]-1,7,7-TRI[METHYL]-BICYCLO [2.2.1] HEPTANE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS THEREOF AND A PROCESS FOR THE PREPARATION OF THESE COMPOUNDS AS WELL AS MEDICAMENTS CONTAINING 1 OR MORE OF THESE COMPOUNDS AND THEIR USE

摘要

本发明系有关于一种高纯度(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷及其医药上可接受酸加成盐，其含有不高于0.2％之(1R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-二甲基胺基}-乙基)]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚-2-酮及/或其医药上可接受酸加成盐。本发明进一步系有关于一种制备这些化合物之方法。更甚者，本发明系有关于一种含一或多个该等化合物之药物及彼等之用途。

主权项

1.一种下式之(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙 氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷及其 医药上可接受酸加成盐, 其特征在于彼等含有不高于0.2%之下式(1R,3S,4R)-3-[( 2'-{N,N-二甲基胺基}-乙基)]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2. 1]庚-2-酮或其医药上可接受酸加成盐 。 2.一种(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]- 2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1: 1),其特征在于其含有不高于0.2%之(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N, N-二甲基胺基}-乙基)]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚- 2-酮富马酸盐(1:1)。 3.根据申请专利范围第1项之式I(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N ,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]- 双环[2.2.1]庚烷及其医药上可接受酸加成盐,其特 征在于其含有不高于0.05%之式V(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- 二甲基胺基}-乙基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚-2- 酮或其医药上可接受酸加成盐。 4.根据申请专利范围第2项之(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- 二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双 环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1:1),其特征在于其含有不高 于0.05%之(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙基)]-1,7, 7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚-2-酮富马酸盐(1:1)。 5.一种制备根据申请专利范围第1至4项中任一项之 式I(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[ 苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷及其医药上可 接受酸加成盐之方法,包括使下式之(+)-1,7,7-三-[甲 基]-双环[2.2.1]庚-2-酮{(+)-樟脑} 与有机金属化合物进行葛利亚(Grignard)反应而转化 成下式之(1R,2S,4R)-(-)-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[ 2.2.1]庚-2-醇 ,必要时可进行反应产物之分解作用,及在有机溶 剂中于硷盐形成剂存在下使如此获得之式Ⅲ(1R,2S, 4R)-(-)-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚-2-醇与( 2-{卤素基}-乙基)-二甲基胺反应,且必要时,将所得 之式I硷(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基) ]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷转化成盐, 其特征在于式Ⅲ(1R,2S,4R)-(-)-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基 ]-双环[2.2.1)庚-2-醇与(2-{卤素基}-乙基)-二甲基胺 之反应系在含有以二恶烷为溶剂之介质中进行。 6.根据申请专利范围第5项之方法,其特征为使用苯 基卤化镁作为有机金属化合物。 7.根据申请专利范围第5或6项之方法,其特征在于 使用苯基溴化镁。 8.根据申请专利范围第5或6项中任一项之方法,其 特征在于使用苯基氯化镁。 9.根据申请专利范围第5或6项中任一项之方法,其 特征在于使用(2-{氯}-乙基)-二甲基胺作为(2-{卤素 基}-乙基)-二甲基胺。 10.根据申请专利范围第5或6项中任一项之方法,其 特征在于使用胺基化钠作为硷盐形成剂。 11.根据申请专利范围第5或6项中任一项之方法,其 特征在于式Ⅲ之(1R,2S,4R)-(-)-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基 ]-双环[2.2.1]庚-2-醇与(2-{卤素基}-乙基)-二甲基胺 之烷基化反应系于加热下,特别是在反应混合物的 沸点下进行。 12.根据申请专利范围第5或6项中任一项之方法,其 特征在于式I(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙 氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷转化 至富马酸盐(1:1)之反应系在未分离出前者情况下 进行。 13.一种用于抗焦虑之医药组合物,其特征在于彼等 含有一或多种根据申请专利范围第1至4项中任一 项之化合物作为有效成分,最好是连同一或多种医 药配制物中常使用的赋形剂。 14.根据申请专利范围第13项之医药组合物,其特征 在于彼等含有根据申请专利范围第2或4项中之(1R,2 S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1, 7,7-三-[甲基]-双环[2.2.1]庚烷富马盐(1:1)作为有效 成分。 15.根据申请专利范围第1或2项中任一项之化合物, 其系用于制备抗焦虑药物。 16.一种根据申请专利范围第1至4项中任一项之化 合物的用途,其系用于制备抗焦虑医药组合物。 17.根据申请专利范围第16项之用途,其特征在于使 用根据申请专利范围第2或4项之(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{ N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]- 双环[2.2.1]庚烷富马盐(1:1)。