用于对IAP抑制卡斯蛋白酶进行去阻遏的方法及组合物

摘要

本发明提供了具有一核心肽的分离试剂，该核心肽选自由核心肽5至39及42至55组成的组群，其中该试剂可除去IAP抑制卡斯蛋白酶(caspase)的阻遏。本发明亦提供一种具有一选自任何图5、9、10、14B及21至24中所示结构的核心结构的分离试剂，其中该试剂可除去IAP抑制卡斯蛋白酶的阻遏。本发明进一步提供一种除去IAP抑制卡斯蛋白酶阻遏的方法。本发明的方法亦可用于促进细胞中的细胞凋亡并用于减轻以细胞凋亡速度降低为特征的病状的严重程度。本发明亦提供若干用于鉴别IAP抑制卡斯蛋白酶去阻遏剂的方法。

主权项

1、一种分离试剂，其包含一选自如下所示的由核心肽5至39及42至55组成的组群中的核心肽，其中所述试剂可除去IAP抑制卡斯蛋白酶的阻遏：(L-Ala)-(L-Trp)-(L-Trp)-(L-ThiAla)(核心肽5)；(L-Ala)-(L-Trp)-(L-Trp)-(L-pClPhe)(核心肽6)；(L-Ala)-(D-Trp)-(L-Trp)-(L-ThiAla)(核心肽7)；X1-X2-X3-X4(核心肽8)，其中X1为D-Nal或L-ThiAla；X2为Lys-εFmoc、D-pClPhe或L-Nal；X3为D-Nal、L-pClPhe或D-Lys(Fm)；且X4为Lys-εFmoc或D-pFPhe；(D-Nal)-(Lys-εFmoc)-(L-pClPhe)-(Lys-εFmoc)(核心肽9)；(D-Nal)-(D-pClPhe)-(L-pClPhe)-(Lys-εFmoc)(核心肽10)；(D-Nal)-(L-Nal)-(L-pClPhe)-(Lys-εFmoc)(核心肽11)；(D-Nal)-(L-Nal)-(D-Lys-εFmoc)-(Lys-εFmoc)(核心肽12)；(L-ThiAla)-(Lys-εFmoc)-(D-Nal)-(Lys-εFmoc)(核心肽13)；(L-ThiAla)-(Lys-εFmoc)-(L-pClPhe)-(pF-D-F)(核心肽14)；(L-ThiAla)-(D-pClPhe)-(L-pClPhe)-(Lys-εFmoc)(核心肽15)；(L-ThiAla)-(L-Nal)-(L-pClPhe)-(Lys-εFmoc)(核心肽16)；(L-ThiAla)-(L-Nal)-(D-Lys-εFmoc)-(Lys-εFmoc)(核心肽17)；A-X1-X2-X3(核心肽18)，其中X1为Met、Ser、Thr、Trp或ThiAla，且X2及X3选自Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、D-Ala、D-Asp、D-Glu、D-Phe、D-His、D-Ile、D-Lys、D-Leu、D-Met、D-Asn、D-Pro、D-Gln、D-Arg、D-Ser、D-Thr、D-Val、D-Trp、D-Tyr、L-Nle、D-Nle、L-Cha、D-Cha、L-PyrAla、D-PyrAla、L-ThiAla、D-ThiAla、L-Tic、D-Tic，L-pClPhe、D-pClPhe、L-pIPhe、D-pIPhe、L-pNO2Phe、D-pNO2Phe、L-Nal、D-Nal、β-Ala、e-氨基己酸、L-Met[O2]、L-dehydPro或L-3I-Tyr；X1-X2-(L-Trp)-(D-Trp)(核心肽19)，其中X1及X2选自Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、D-Ala、D-Asp、D-Glu、D-Phe、D-His、D-Ile、D-Lys、D-Leu、D-Met、D-Asn、D-Pro、D-Gln、D-Arg、D-Ser、D-Thr、D-Val、D-Trp、D-Tyr、L-Nle、D-Nle、L-Cha、D-Cha、L-PyrAla、D-PyrAla、L-ThiAla、D-ThiAla、L-Tic、D-Tic、L-pClPhe、D-pClPhe、L-pIPhe、D-pIPhe、L-pNO2Phe、D-pNO2Phe、L-Nal、D-Nal、β-Ala、e-氨基己酸、L-Met[O2]、L-dehydPro或L-3I-Tyr；X1-X2-L-X3-W-W(核心肽20)，X1-X2-R-X3-W-W(核心肽21)，及X1-X2-G-X3-W-W(核心肽22)，其中X1、及X2选自Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Cys或Tyr且X3选自Ala、Lys、Ser或Thr；X1-X2-X3-X4(核心肽23)，其中X1为L-Ala、L-Cha、L-Nal、D-Trp或D-Trp(CHO)；X2 为D-Nal、D-Trp、D-Trp(CHO)、L-Trp、L-Trp(CHO)、D-Cha或D-ThiAla；X3为L-Trp、L-Trp(CHO)或D-Phe；及X4为L-Nal、D-Nal、D-Trp、D-Trp(CHO)、L-ThiAla、L-3I-Tyr或L-pClPhe；(L-Ala)-(D-Nal)-(L-Trp)-(L-Nal)(核心肽24)；(D-Trp)-(D-Trp)-(L-Trp)-(D-Nal)(核心肽25)；(L-Cha)-(D-Nal)-(L-Trp)-(L-ThiAla)(核心肽26)；(L-Ala)-(L-Trp)-(L-Trp)-(L-3I-Tyr)(核心肽27)；(L-Ala)-(D-Trp)-(L-Trp)-(L-ThiAla)(核心肽28)；(L-Cha)-(L-Trp)-(L-Trp)-(L-pClPhe)(核心肽29)；(L-Ala)-(D-Trp)-(L-Trp)-(D-Trp)(核心肽30)；(L-Ala)-(D-Trp)-(D-Phe)-(D-Trp)(核心肽31)；(L Nal)-(D-Trp)-(D-Phe)-(D-Trp)(核心肽32)；(L-Nal)-(D-Cha)-(L-Trp)-(D-Trp)(核心肽33)；(L-Nal)-(D-ThiAla)-(D-Phe)-(D-Trp)(核心肽34)；X1-X2-X3-X4(核心肽35)，其中X1为L-ThiAla或Phe；X2为D-pClPhe或D-OEt-Tyr；X3 为D-Nal或D-OEt-Tyr；及X4为D-pClPhe或D-pNO2Phe；(L-ThiAla)-(D-pClPhe)-(D-Nal)-(D-pClPhe)(核心肽36)；(L-ThiAla)-(D-pClPhe)-(D-Nal)-(D-pNO2Phe)(核心肽37)；(L-ThiAla)-(D-OEt-Tyr)-(D-OEt-Tyr)-(D-pClPhe)(核心肽38)；(Phe)-(D-pClPhe)-(D-Nal)-(D-pClPhe)(核心肽39)；X1-X2-T-X3-W-W(核心肽42)，X1-X2-A-A-W-W(核心肽43)序列识别号7，X1-X2-G-A-W-W(核心肽44)序列识别号8，X1-X2-R-A-W-W(核心肽45)序列识别号9，X1-X2-X4-A-W-W(核心肽46)，X1-X2-C-K-W-W(核心肽47)序列识别号10，X1-X2-V-X3-W-W(核心肽48)，X1-T-X2-X3-W-W(核心肽49)，X1-Y-X2-X3-W-W(核心肽50)，A-X1-X2-X3-W-W(核心肽51)，C-X1-X2-X3-W-W(核心肽52)，F-X1-X2-X3-W-W(核心肽53)，和K-X1-X2-X3-W-W(核心肽54)，其中X1、X2及X4选自Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Cys或Tyr且X3选自Ala、Lys、Ser或Thr；以及X1-X2-X3-X4-W-W(核心肽55)，其中X1、X2及X3选自Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Cys或Tyr且X4选自Ala、His、Lys、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr或Val。