选择性结合整联蛋白的哌啶基靶向化合物

摘要

本发明涉及式(I)和式(II)的哌啶甲酰基羧酸整联蛋白拮抗剂亲和部分的合成方法和生物应用。这些亲和部分可以与显像剂或脂质体一起用于靶向表达α_vβ₃、α_vβ₅或α_vβ₆整联蛋白受体的细胞。其中W、R₂、Z和q如本发明说明书中定义。

主权项

1.一种靶向配体及其药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体，所述配体具有选自下式(I)和式(II)的结构：其中W选自-C_0-6烷基(R₁)、-C_1-6烷基(R_1a)、-C_0-6烷基-芳基(R₁，R₈)、-C_0-6烷基-杂环基(R₁，R₈)、-C_0-6烷氧基(R₁)、-C_0-6烷氧基-芳基(R₁，R₈)和-C_0-6烷氧基-杂环基(R₁，R₈)；R₁选自氢、-N(R₄)₂、-N(R₄)(R₅)、-N(R₄)(R₆)、-杂环基(R₈)和-杂芳基(R₈)；R_1a选自-C(R₄)(＝N-R₄)、-C(＝N-R₄)-N(R₄)₂、-C(＝N-R₄)-N(R₄)(R₆)、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-C(＝O)-R₄、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-C(＝O)-N(R₄)₂、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-CO₂-R₄、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-SO₂-C_1-8烷基(R₇)和-C(＝N-R₄)-N(R₄)-SO₂-N(R₄)₂；R₄选自氢和-C_1-8烷基(R₇)；R₅选自-C(＝O)-R₄、-C(＝O)-N(R₄)₂、-C(＝O)-环烷基(R₈)、-C(＝O)-杂环基(R₈)、-C(＝O)-芳基(R₈)、-C(＝O)-杂芳基(R₈)、-C(＝O)-N(R₄)-环烷基(R₈)、-C(＝O)-N(R₄)-芳基(R₈)、-CO₂-R₄、-CO₂-环烷基(R₈)、-CO₂-芳基(R₈)、-C(R₄)(＝N-R₄)、-C(＝N-R₄)-N(R₄)₂、-C(＝N-R₄)-N(R₄)(R₆)、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-C(＝O)-R₄、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-C(＝O)-N(R₄)₂、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-CO₂-R₄、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-SO₂-C_1-8烷基(R₇)、-C(＝N-R₄)-N(R₄)-SO₂-N(R₄)₂、-N(R₄)-C(R₄)(＝N-R₄)、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)₂、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)(R₆)、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)-C(＝O)-R₄、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)-C(＝O)-N(R₄)₂、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)-CO₂-R₄、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)-SO₂-C_1-8烷基(R₇)、-N(R₄)-C(＝N-R₄)-N(R₄)-SO₂-N(R₄)₂、-SO₂-C_1-8烷基(R₇)、-SO₂-N(R₄)₂、-SO₂-环烷基(R₈)和-SO₂-芳基(R₈)；R₆选自-环烷基(R₈)、-杂环基(R₈)、-芳基(R₈)和-杂芳基(R₈)；R₇为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷氧基(R₉)、-NH₂、-NH-C_1-8烷基(R₉)、-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-C(＝O)-NH-芳基(R₁₀)、-C(＝O)-环烷基(R₁₀)、-C(＝O)-杂环基(R₁₀)、-C(＝O)-芳基(R₁₀)、-C(＝O)-杂芳基(R₁₀)、-CO₂H、-CO₂-C_1-8烷基(R₉)、-CO₂-芳基(R₁₀)、-C(＝NH)-NH₂、-SH、-S-C_1-8烷基(R₉)、-S-C_1-8烷基-S-C_1-8烷基(R₉)、-S-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基(R₉)、-S-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-SO₂-芳基(R₁₀)、氰基、(卤素)_1-3、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R₁₀)、-杂环基(R₁₀)、-芳基(R₁₀)和-杂芳基(R₁₀)；R₈与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-C(＝O)-NH-芳基(R₁₀)、-C(＝O)-环烷基(R₁₀)、-C(＝O)-杂环基(R₁₀)、-C(＝O)-芳基(R₁₀)、-C(＝O)-杂芳基(R₁₀)、-CO₂H、-CO₂-C_1-8烷基(R₉)、-CO₂-芳基(R₁₀)、-C(＝NH)-NH₂、-SO₂-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-SO₂-芳基(R₁₀)、-环烷基(R₁₀)和-芳基(R₁₀)；当R₈与碳原子连接时，R₈为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基(R₉)、-C_1-8烷氧基(R₉)、-O-环烷基(R₁₀)、-O-芳基(R₁₀)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-8烷基(R₉)、-NHC(＝O)-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基(R₉)、-C(＝O)-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-C(＝O)-NH-芳基(R₁₀)、-NHC(＝O)-NH₂、-NHC(＝O)-NH-C_1-8烷基(R₉)、-NHC(＝O)-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-NHC(＝O)-NH-芳基(R₁₀)、-NHC(＝O)-O-C_1-8烷基(R₉)、-NHC(＝O)-O-芳基(R₁₀)、-C(＝O)-环烷基(R₁₀)、-C(＝O)-杂环基(R₁₀)、-C(＝O)-芳基(R₁₀)、-C(＝O)-杂芳基(R₁₀)、-NHC(＝O)-环烷基(R₁₀)、-NHC(＝O)-杂环基(R₁₀)、-NHC(＝O)-芳基(R₁₀)、-NHC(＝O)-杂芳基(R₁₀)、-CO₂H、-CO₂-C_1-8烷基(R₉)、-CO₂-芳基(R₁₀)、-C(＝NH)-NH₂、-SO₂-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-8烷基(R₉)、-SO₂-N(C_1-8烷基(R₉))₂、-SO₂-芳基(R₁₀)、-NHSO₂-C_1-8烷基(R₉)、-NHSO₂-芳基(R₁₀)、-SH、-S-C_1-8烷基(R₉)、-S-C_1-8烷基-S-C_1-8烷基(R₉)、-S-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基(R₉)、-S-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基(R₉)、-NH₂、-NH-C_1-8烷基(R₉)、-N(C_1-8烷基(R₉))₂、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R₁₀)、-杂环基(R₁₀)、-芳基(R₁₀)和-杂芳基(R₁₀)；R₉选自氢、-C_1-8烷氧基、-NH₂、-NH-C_1-8烷基、-N(C_1-8烷基)₂、-C(＝O)H、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基、-C(＝O)-N(C_1-8烷基)₂、-CO₂H、-CO₂-C_1-8烷基、-SO₂-C_1-8烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-8烷基、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、氰基、(卤素)_1-3、羟基、硝基和氧代；R₁₀与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-8烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基、-C(＝O)-N(C_1-8烷基)₂、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-8烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-8烷基和-SO₂-N(C_1-8烷基)₂；当R₁₀与碳原子连接时，R₁₀为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基、-C_1-8烷氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-8烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基、-C(＝O)-N(C_1-8烷基)₂、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-8烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-8烷基、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、-NH₂、-NH-C_1-8烷基、-N(C_1-8烷基)₂、氰基、卤素、羟基、硝基和氧代；q为0、1、2或3；R_2a选自-C_1-8烷基(R₇)(R₁₁)、-C_2-8烯基(R₇)(R₁₁)、-C_2-8炔基(R₇)(R₁₁)、-环烷基(R₇)(R₁₁)、-杂环基(R₈)(R₁₂)、-芳基(R₈)(R₁₂)和-杂芳基(R₈)(R₁₂)；R₁₁选自：-C_1-8烷基(R₁₄)，-O-C_1-8烷基(R₁₄)，-NH-C_1-8烷基(R₁₄)，-S-C_1-8烷基(R₁₄)，-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)，-O-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)，-NH-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)，-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)，-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)，-O-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)，-O-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)，-NH-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)，-NH-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)，-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-O-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-NH-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-O-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-NH-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-O-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-NH-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)，-OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-SCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-SCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-OC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-OC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NH(C＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NHC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NHC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-SO₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-SO₂NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-C(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NH(C＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NHC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NHC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-SO₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，和-SO₂NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)；R₁₂选自-C_1-8烷基(R₁₄)、-O-C_1-8烷基(R₁₄)、-NH-C_1-8烷基(R₁₄)、-S-C_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂O-C_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂NH-C_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂S-C_1-8烷基(R₁₄)、-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)、-O-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)、-NH-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂O-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂NH-C(＝O)C_1-8烷基(R₁₄)、-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)、-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)、-O-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)、-O-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)、-NH-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)、-NH-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂O-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂O-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂NH-C(＝O)OC_1-8烷基(R₁₄)、-CH₂NH-C(＝O)NHC_1-8烷基(R₁₄)、-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-O-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-NH-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-CH₂O-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-CH₂NH-C(＝O)C_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-O-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-NH-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-CH₂O-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-CH₂NH-C(＝O)OC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-OC(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-NH-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-CH₂O-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-CH₂NH-C(＝O)NHC_1-8烷基C(＝O)(R₁₄)、-OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-SCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-SCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-OC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-OC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NH(C＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NHC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-NHC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-SO₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-SO₂NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂SCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂SCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂OC(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂OC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂OC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂NH(C＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂NHC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-CH₂NHC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂CH₂(R₁₄)，-C(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-OC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NH(C＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NHC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-NHC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-SO₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-SO₂NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂OC(＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂OC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂OC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂NH(C＝O)CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，-CH₂NHC(＝O)OCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)，和-CH₂NHC(＝O)NHCH₂CH₂O(CH₂CH₂O)_rCH₂C(＝O)(R₁₄)；当R₁₁和R₁₂末端为C(＝O)时，R₁₄选自氢、OH、-OC_1-4烷基和NH₂；否则，R₁₄选自-OH、-SH、COOH和-COOC_1-4烷基；Z选自羟基、-NH₂、-NH-C_1-8烷基、-N(C_1-8烷基)₂、-O-C_1-8烷基、-O-C_1-8烷基-OH、-O-C_1-8烷基C_1-8烷氧基、-O-C_1-8烷基羰基C_1-8烷基、-O-C_1-8烷基-CO₂H、-O-C_1-8烷基-C(O)O-C_1-8烷基、-O-C_1-8烷基-O-C(O)C_1-8烷基、-O-C_1-8烷基-NH₂、-O-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基、-O-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)₂、-O-C_1-8烷基酰胺、-O-C_1-8烷基-C(O)-NH-C_1-8烷基、-O-C_1-8烷基-C(O)-N(C_1-8烷基)₂和-NHC(O)C_1-8烷基。