发明名称 抑制PDZ-结构域相互作用的小分子
摘要 新化合物具有一般通式(I)或(III),已经发现它们可有效抑制PDZ结构域相互作用,且特别是MAGIs中PDZ结构域与致癌(肿瘤抑制)蛋白PTEN的相互作用和Dishevelled(Dv1)蛋白中的PDZ结构域与其它蛋白,诸如Frizzled(Fz)蛋白之间的相互作用。本发明还包括使用这样的化合物用于筛选和研究蛋白质的组合文库、阵列和方法。本发明的化合物在某些超表达Dishevelled蛋白(Dv1)的细胞系中产生编程性细胞死亡,从而抑制Wnt信号传导。
申请公布号 CN101014568A 申请公布日期 2007.08.08
申请号 CN200580028969.9 申请日期 2005.06.30
申请人 加利福尼亚大学董事会 发明人 R·K·盖伊;藤井直明;尤亮;D·M·亚布隆斯
分类号 C07D209/10(2006.01) 主分类号 C07D209/10(2006.01)
代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人 顾颂逦
主权项 1.具有如下通式的化合物及其水合物和盐,及其标记的衍生物:<img file="A2005800289690002C1.GIF" wi="708" he="1008" />或<img file="A2005800289690002C2.GIF" wi="494" he="411" />其中:n为0、1或2;X<sub>1</sub>为NH、N(CH<sub>3</sub>)、CH<sub>2</sub>、CH(CH<sub>3</sub>)、C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、O、S、S(O)或SO<sub>2</sub>;R<sub>0</sub>选自下列基团组成的组:C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基、环丙基、卤素、OR<sub>5</sub>和S(O)<sub>m</sub>R<sub>5</sub>,其中m为0、1或2;R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>独立地选自C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>链烯基、苯基环丙基、苯基丙烯基、R<sub>6</sub>-X<sub>2</sub>-C(R<sub>8</sub>)(R<sub>8</sub>)-R<sub>7</sub>-、R<sub>6</sub>-X<sub>2</sub>-N(R<sub>8</sub>)-R<sub>7</sub>-和R<sub>10</sub>X<sub>3</sub>R<sub>7</sub>-组成的组;R<sub>3</sub>和R<sub>4</sub>独立为氢、甲基或乙基;R<sub>5</sub>为甲基或乙基;R<sub>6</sub>选自氢、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、芳基、W、Y、NH<sub>2</sub>、NHCONR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>、NHCOOR<sub>3</sub>和NHSO<sub>2</sub>R<sub>9</sub>组成的组;R<sub>7</sub>选自下列基团组成的组:直接键;带有1-10个碳原子的烷基;芳基;-(NH)<sub>p</sub>(CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O)<sub>q</sub>(NH)<sub>p</sub>-,其中p为0或1且q为1-4的整数;和W;R<sub>8</sub>选自下列基团组成的组:H、Y、OH、-NHCONR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>;-NHCOOR<sub>3</sub>;-NHSO<sub>2</sub>R<sub>9</sub>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>r</sub>CO<sub>2</sub>R<sub>3</sub>;和(CH<sub>2</sub>)<sub>r</sub>CONR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>,其中r为1-3的整数;R<sub>9</sub>为芳基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基;R<sub>10</sub>选自C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、芳基和W;X<sub>2</sub>选自直接键、-NH-、-N(CH<sub>3</sub>)-、-NCONR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>、-NCOOR<sub>3</sub>和-NSO<sub>2</sub>R<sub>9</sub>组成的组;X<sub>3</sub>选自O、S、SO和SO<sub>2</sub>;W为饱和碳环或杂环基;Y选自COOH、COOR<sub>3</sub>、CONR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>、CONHSO<sub>2</sub>R<sub>5</sub>、羟甲基、-CH<sub>2</sub>COOH、CH<sub>2</sub>CONR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>和5-四唑基组成的组。
地址 美国加利福尼亚