一种盐酸兰地洛尔的合成方法

摘要

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种盐酸兰地洛尔的合成方法。该方法是使用S(+)－环氧氯丙烷来替代3－氯1，2－丙二醇为原料，经过优化缩合、酯化、醚化的反应条件，得到3－[4－(2S，3－环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4S)甲基酯；再与使用羰基二咪唑为原料制备的N－(2－氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐在异丙醇水溶液中发生开环反应得到兰地洛尔，通过直接成盐的方法得到目标产物盐酸兰地洛尔。该合成方法操作简单，产物收率高，降低了原料成本，优化了反应路线，同时也降低了对反应条件的要求，有利于工业化生产。

主权项

1、一种盐酸兰地洛尔的合成方法，包括以下步骤：(1)(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯的合成用三氟化硼乙醚做催化剂，加入S(+)-环氧氯丙烷和丙酮，在10～60℃条件下反应4～8小时，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯；(2)3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成将对羟基苯丙酸溶解在二甲基亚砜中，加入强碱，再加入步骤(1)得到的产物，在80～120℃反应12～24小时，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液萃取，得到3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；(3)3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成将步骤(2)所得到的产物溶解在丙酮中，加入无水碳酸钾和S(+)-环氧氯丙烷，反应16～24小时，得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；(4)3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成A、将羰基二咪唑溶解在三氯甲烷中，加入吗啉，反应1～4小时，再滴加到乙二胺中，在10～40℃反应20～36小时，用草酸的甲醇溶液调节pH≤7，得到N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐；B、将步骤A得到的产物溶于水，在10～50℃下，用强碱调节pH＝8～13，加入步骤(3)得到产物的异丙醇溶液，反应8～16小时，得到3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；(5)3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐的合成将步骤(4)得到的产物溶于饱和碳酸氢钠溶液，加入氯化钠至饱和，反应1～4小时用含氯化氢的乙醚溶液调节pH为3～7，加入正己烷和乙醚的混合溶液，得到3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐。