三环酰苯胺螺环内酰胺CGRP受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式I(其中A¹、A²、B¹、B²、B³、B⁴、D¹、D²、J、K、T、U、V、W、X、Y、Z、R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、m和n如本文中所定义)化合物：其用作CGRP受体拮抗剂并用于治疗或预防CGRP累及的疾病，例如头痛、偏头痛、和丛集性头痛。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗CGRP累及的疾病中的用途。

主权项

1.式I化合物：其中：A¹和A²各自独立地选自为：键和-CR¹³R¹⁴-，其中任选缺少A¹和A²之一；B¹和B⁴各自独立地选自为：B²和B³各自独立地选自为：键、＝C(R¹)-、-CR¹R²-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR¹)-、＝N-、-N(R¹)-、-O-、-S-、和-SO₂-，其中任选缺少B²和B³之一；D¹和D²各自独立地选自为：＝C(R¹)-、-CR¹R²-、-C(＝O)-，-C(＝S)-、-C(＝NR¹)-、＝N-、-N(R¹)-、-O-、-S-、和-SO₂-；J选自为：＝C(R^6a)-、-CR¹³R¹⁴-和-C(＝O)-；K选自为：＝C(R^6b)-、-CR¹³R¹⁴-、-C(＝O)-、-SO₂-、＝N-和-N(R^6b)-；T、U和V各自独立地选自为：＝C(R¹)-和＝N-，其中T、U、和V中至少一个为＝C(R¹)-；W、X、Y、和Z各自独立地选自为：键、＝C(R¹)-、-CR¹R²、-C(＝O)-，-C(＝S)-、-C(＝NR¹)-、＝N-、-N(R¹)-、-O-、-S-、和-SO₂-；R¹和R²各自独立地选自为：(1)氢；(2)-C_1-6烷基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)-C_3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自为：吖丁啶基、咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、氮杂庚环基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、四氢呋喃基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基、-OCF₃和氧，(f)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自：氢、-C_3-6环烷基、苯甲基、苯基和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自为：氢、-C_5-6环烷基、苯甲基、苯基、-COR⁹、-SO₂R¹²、和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(h)-SO₂R¹²，其中R¹²选自为：未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苯甲基、苯基，(i)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a各自独立地选自为：氢、未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苯甲基、苯基、或R^10a和R^11a连接形成为选自下列的环：吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，此环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、苯基和苯甲基，(j)三氟甲基，(k)-OCO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-0(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)-O-C_3-6环烷基，(3)-C_3-6环烷基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(4)-C_2-6炔基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)-C_3-6环烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(5)苯基或杂环，其中杂环选自为：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基，氮杂庚环基、吖丁啶基、噻唑基、异噻唑基、_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基、四唑基、氮杂_基、苯并咪唑基、苯并呲喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并_唑基、色满基、呋喃基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基、四氢异喹啉基，2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、二氮杂萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊环基、_二唑基、哌啶基、四氢呲喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：(a)未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，(e)-C_3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自为：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(g)-CO₂R⁹，(h)-(CO)R⁹，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR¹⁰R¹¹，(k)氧(l)-SR¹²，(m)-S(O)R¹²，(n)-SO₂R¹²，和(o)-CN(6)卤素，(7)氧，(8)羟基，(9)未取代的或被1-5个卤素取代的-O-C_1-6烷基，(10)-CN，(11)-CO₂R⁹，(12)-NR¹⁰R¹¹，(13)-SO₂R¹²，(14)-CONR^10aR^11a，(15)-OCO₂R⁹，(16)-(NR^10a)CO₂R⁹，(17)-O(CO)NR^10aR^11a，(18)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(19)-(CO)-(CO)NR^10aR^11a，(20)-(CO)-(CO)OR⁹，和(21)-(NR¹⁰)(CO)R⁹；R⁴选自为：氢、未取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基、C_5-6环烷基、苯甲基和苯基；R^5a、R^5b和R^5C各自独立地选自为：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OCF₃、三氟甲基、卤素、羟基和-CN；R^6a和R^6b各自独立地选自为：(1)氢；(2)-C_1-4烷基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：(a)卤素，(b)-O-C_1-6烷基，(c)-C_3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自为：咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代：(a)未取代的或被1-5个氟取代的-C_1-4烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)未取代的或被1-5个氟取代的-O-C_1-4烷基，(e)-C_3-6环烷基，和(f)苯基，(4)卤素，(5)羟基，(6)未取代的或被1-5个氟取代的-O-C_1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO₂R⁹，(9)-NR¹⁰R¹¹，和(10)-CONR^10aR^11a；或R^6a和R^6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环：环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基和二氢噻喃基，此环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：(a)-C_1-6烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代：(i)卤素(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，(iv)-C_3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自为：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基，噻吩基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a，和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，(b)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代：卤素、羟基、-C_3-6环烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基、和未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO₂R¹²，(e)羟基，(f)未取代的或被1-5个卤素取代的-O-C_1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR¹²，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR^10aR^11a，(k)-CO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-0(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)氧；R¹³和R¹⁴各自独立地选自为：氢、羟基、卤素和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基；M为1或2；N为1或2；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。