| 主权项 |
1.一种制备MR显影剂之方法,此方法包括: a)将具有N-末端胺官能基之与连接子-亚单位部 份反应,以形成具有C-末端胺官能基及该N-末端胺 官能基之经修饰; b)共价黏附连接子部份至C-末端胺官能基及至N-末 端胺官能基,以形成前躯体MR显影剂; c)将前躯体MR显影剂转化成MR显影剂; 其中前躯体MR显影剂至MR显影剂之转化包括: d)将前躯体显影剂与前躯体螯合物部份反应,以在 前躯体MR显影剂之黏附的连接子部份及前躯体螯 合剂部份间形成一个共价键,前躯体螯合物部份含 有许多的羧化物前躯体基,羧化物前躯体基可转形 成羧化物部份; e)经结合之前躯体螯合物部份,其许多的羧化物前 躯体基转形成许多的羧化物部份,羧化物部份可与 顺磁性金属离子复合;及 f)将顺磁性金属离子与许多的羧化物部份复合以 产生MR显影剂; 其中该连接子-亚单位部份系选自如下所组成之群 : 其中: n是由1至4之整数; m是选自1至12之整数;且 连接子-亚单位部分之R是脂族或芳族基团; 其中该连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; LG是离去基; R'及R"选自由氢及化学保护基所组成之群;且 R1及R2选自由氢及化学保护基所组成之群; 其中的前躯体螯合物部份选自如下所组成之群: 其中: n是由1至4之整数; 前躯体螯合物部分之R选自由负电荷及负电荷前躯 体所组成之群;其中负电荷前躯体选自如下所组成 之群:-H,-Me,-Et,-t-Bu,-基及-烯丙基;且 X是选自如下所组成之群:-Cl,-Br,-I,-MsO,-TsO及-TfO之 化学离去基。 2.根据请求项1之方法,其中LG选自如下所组成之群: -OH,经活化的酯,卤化物及酐,且其中化学保护基选 自如下所组成之群:Boc,Fmoc,CBZ,第三-丁基,基及烯 丙基。 3.根据请求项2之方法,其中该活化的酯选自如下所 组成之群:五氟酚(Pfp),N-羟基琥珀醯亚胺(NHS),N-羟 基磺琥珀醯亚胺钠盐(NHSS),2-硫唑啶-1-基及羟 基苯并三唑(OBT)。 4.根据请求项2之方法,其中该卤化物选自如下所组 成之群:F,Cl,Br及I。 5.根据请求项1之方法,其中的连接子部份系共价共 轭至前躯体螯合物部份,共价共轭物含有许多的羧 化物前躯体基团,羧化物前躯体基团可转形成为羧 化物部份。 6.根据请求项5之方法,其中的共价共轭物系选自下 列包括: 其中n是由1至4之整数; LG是离去基,选自如下所组成之群:-OH,活化之酯,卤 化物及酐;且 R1,R2,R3,R4及R5独立选自如下所组成之群:醋酸基部 份,-Me,-Et或-t-Bu保护之醋酸基部份,乙醯胺部份及 乙醯氧基部份。 7.根据请求项5之方法,其中的共价共轭物系选自如 下所组成之群: 其中: LG是离去基,选自如下所组成之群:-OH,活化之酯,卤 化物及酐;且 R1,R2,R3及R4选自如下所组成之群:醋酸基部份,-Me,-Et 或-第三-Bu保护之醋酸基部份,乙醯胺部份及乙醯 氧基部份。 8.根据请求项5之方法,其中的共价共轭物选自如下 所组成之群: 合成1: 9.根据请求项7之方法,其中的共价共轭物选自如下 所组成之群: 其中: R是-tBu基, LG是离去基,选自如下所组成之群:-OH,活化之酯,卤 化物及酐。 10.根据请求项5之方法,其中前躯体MRI显影剂至MR显 影剂之转化包括: g)将许多共价共轭物之羧化物前躯体基转形成羧 化物部份,羧化物部份可与顺磁性金属离子复合; 及 h)将顺磁性金属离子复合至许多的羧化物部份以 生成MR显影剂。 11.根据请求项1或10之方法,其中的顺磁性金属离子 选自如下所组成之群:Gd(III),Fe(III),Mn(II及III),Cr(III) ,Cu(II),Dy(III),Tb(III及IV),Ho(III),Er(III),Pr(III),Eu(II)及Eu (III)。 12.根据请求项11之方法,其中的顺磁性金属离子是 Gd(III)。 13.根据请求项1之方法,其中在步骤b)之前进一步包 含使连接子-亚单位与之N-末端胺官能基反应,以 生成之衍生化N-末端胺官能基。 14.根据请求项13之方法,其中请求项13之连接子-亚 单位选自如下所组成之群: 其中: 硷选自如下所组成之群:腺嘌呤核,鸟嘌呤核, 胸腺嘧啶及胞嘧啶;且 LG是离去基,选自如下所组成之群:OH,经活化的酯, 卤化物及酐。 15.根据请求项13之方法,其中请求项13之连接子-亚 单位选自下列包括: 其中: n是由0至3之整数; R是脂族或芳族基;且 LG是离去基,选自如下所组成之群:OH,活化的酯,卤 化物及酐。 16.根据请求项13之方法,其中请求项13之连接子-亚 单位选自如下所组成之群: 其中n是1或2; R是脂族或芳族基;且 LG是离去基,选自如下所组成之群:OH,活化的酯,卤 化物及酐。 17.一种制备磁共振(MR)显影剂之方法,此方法包括: a)共价结合胺基酸残基至连接子-亚单位部份,以形 成之C-末端,该连接子-亚单位部份共价黏附至树 脂; b)在树脂上合成,由共价结合之C-末端至之N-末 端,N-末端残基含有N-末端胺官能基; c)自树脂上解离序列,以产生之C-末端胺官能 基; d)共价黏附连接子部份至该C-末端胺官能基,及至N- 末端胺官能基以形成前躯体MR显影剂; e)转化该前躯体MR显影剂至MR显影剂; 其中前躯体MR显影剂至MR显影剂之转化包括: f)反应前躯体MR显影剂与前躯体螯合物部份,以在 前躯体MR显影剂之黏附的连接子部份及前躯体螯 合物部份之间形成共价键,前躯体螯合物部份含有 许多羧化物前躯体基,羧化物前躯体基可转形成羧 化物部份; g)将经结合前躯体螯合物部份之许多的羧化物前 躯体基转形成许多的羧化物部份,羧化物部份可与 顺磁性金属离子复合;及 h)复合顺磁性金属离子至许多的羧化物部份,以产 生MR显影剂; 其中该连接子-亚单位部份系选自如下所组成之群 : 其中: n是由1至4之整数; m是选自1至12之整数;且 连接子-亚单位部分之R是脂族或芳族基团; 其中该连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; LG是离去基; R'及R"选自由氢及化学保护基所组成之群;且 R1及R2选自由氢及化学保护基所组成之群; 其中的前躯体螯合物部份选自如下所组成之群: 其中: n是由1至4之整数; 前躯体螯合物部分之R选自由负电荷及负电荷前躯 体所组成之群;其中负电荷前躯体选自如下所组成 之群:-H,-Me,-Et,-t-Bu,-基及-烯丙基;且 X是选自如下所组成之群:-Cl,-Br,-I,-MsO,-TsO及-TfO之 化学离去基。 18.一种制备磁共振(MR)显影剂之方法,此方法包括: a)反应具有C-末端羧化物官能基之与连接子-亚 单位部份,以形成具有N-末端羧化物官能基及该C- 末端羧化物官能基之经修饰的; b)共价黏附连接子部份至该N-末端羧化物官能基, 及至该C-末端羧化物官能基,以形成前躯体MR显影 剂; c)转化前躯体MR显影剂至MR显影剂; d)反应前躯体MR显影剂与前躯体螯合物部份,以在 前躯体MR显影剂之黏附的连接子部份及前躯体螯 合物部份之间形成共价键,前躯体螯合物部份含有 许多羧化物前躯体基,羧化物前躯体基可转形成羧 化物部份; e)将经结合前躯体螯合物部份之许多的羧化物前 躯体基转形成许多的羧化物部份,羧化物部份可与 顺磁性金属离子复合;及 f)复合顺磁性金属离子至许多的羧化物部份,以产 生MR显影剂; 其中的连接子-亚单位部份选自如下所组成之群: 其中: LG是离去基,选自如下所组成之群:OH,活化的酯,卤 化物及酐;且 连接子亚单位部分之R是芳族或脂族基; 其中的连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; 连接子部分之R选自如下所组成之群:-H,-Me,-Et,-Bz及 -tBu;及 R1及R2选自如下所组成之群:H及化学保护基,其中化 学保护基选自如下所组成之群:Boc,Fmoc,CBZ,第三-丁 基,基及烯丙基; 其中的前躯体螯合物部份选自如下所组成之群: 其中: n是由1至4之整数; 前躯体螯合物部分之R选自由负电荷及负电荷前躯 体所组成之群;其中负电荷前躯体选自如下所组成 之群:-H,-Me,-Et,-t-Bu,-基及-烯丙基;且 X是选自如下所组成之群:-Cl,-Br,-I,-MsO,-TsO及-TfO之 化学离去基。 19.根据请求项18之方法,其中的连接子部份系共价 共轭至前驱体螯合物部份,共价共轭物含有许多的 羧化物前躯体基,羧化物前躯体基可转形成羧化物 部份。 20.根据请求项18之方法,其中前躯体MR显影剂至MR显 影剂之转化包括: g)将许多共价共轭物之羧化物前躯体基转形成羧 化物部份,羧化物部份可与顺磁性金属离子复合; 及 h)复合顺磁性金属离子至许多的羧化物部份,以产 生MR显影剂。 21.根据请求项19之方法,其中的共价共轭物选自下 列包括: 其中: n是由1至4之整数;且 R1,R2,R3,R4及R5选自如下所组成之群:醋酸基部份,-Me, -Et或-t-Bu保护之醋酸基部份,乙醯胺部份及乙醯氧 基部份。 22.根据请求项19之方法,其中的共价共轭物是: 23.一种在C及N末端含有金属螯合物复合物之, 其中该具有下式: 其中: 螯合物代表金属螯合物复合物; 连接子代表连接子部份; 连接子-亚单位代表连接子-亚单位部份; m是由1至10之整数; n是由3至50之整数; p是0或1; s是0或1; 之R1是胺基酸侧链;且 之R2选自如下所组成之群:H及脂族基; 其中该连接子-亚单位部份系选自如下所组成之群 : 其中: n是由1至4之整数; m是选自1至12之整数;且 连接子-亚单位部分之R是脂族或芳族基团; 其中该连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; LG是离去基; R'及R"选自由氢及化学保护基所组成之群;且 R1及R2选自由氢及化学保护基所组成之群。 24.根据请求项23之,其在C及N末端含有二个金属 螯合物复合物。 25.根据请求项23之,其中该对血纤维蛋白具有 特异的结合亲和力。 26.根据请求项23之,其中该在非还原条件下可 形成双硫键。 27.根据请求项26之,其中该含有双硫键。 28.一种MRI对比剂,该MRI对比剂具有选自下列之结构 ,包括: 其中Gd是顺磁性金属离子Gd(III),且其中Gd(III)系配 价至DTPA部份;及 其中DTPA部份在DTPA部份之伸乙基或醋酸基碳上,共 价连接至相邻的C(=O)部份。 29.一种MRI对比剂,该MRI对比剂具有选自下列之结构 ,包括: 30.一种MRI对比剂,该MRI对比剂具有选自下列之结构 包括: 31.一种改变之稳定性之方法,该具有N-末端胺 官能基,此方法包括: a)反应与连接子-亚单位部份,以形成有C-末端胺 官能基及该N-末端胺官能基之;及 b)共价黏附连接子部份至该C-末端胺官能基及至该 N-末端胺官能基以形成经修饰之; 其中该连接子-亚单位部份系选自如下所组成之群 : 其中: n是由1至4之整数; m是选自1至12之整数;且 连接子-亚单位部分之R是脂族或芳族基团; 其中该连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; LG是离去基; R'及R"选自由氢及化学保护基所组成之群;且 R1及R2选自由氢及化学保护基所组成之群。 32.根据请求项31之方法,其进一步包括反应该经修 饰之与前躯体螯合物部份,以在经修饰之黏附 的连接子部份及前躯体螯合物部份间形成共价键, 前躯体螯合物部份含有许多羧化物前躯体基,羧化 物前躯体基可转形成羧化物部份; 其中的前躯体螯合物部份选自如下所组成之群: 其中: n是由1至4之整数; 前躯体螯合物部分之R选自由负电荷及负电荷前躯 体所组成之群;其中负电荷前躯体选自如下所组成 之群:-H,-Me,-Et,-t-Bu,-基及-烯丙基;且 X是选自如下所组成之群:-Cl,-Br,-I,-MsO,-TsO及-TfO之 化学离去基。 33.根据请求项32之方法,其进一步包括: c)将经结合前躯体螯合物部份许多的羧化物前躯 体基转形成许多的羧化物部份,羧化物部份可与顺 磁性金属离子复合;及 d)将顺磁性金属离子与许多羧化物部份复合。 34.根据请求项32之方法,其进一步包括分析该经修 饰之稳定性。 35.根据请求项33之方法,其进一步包括: e)分析该未修饰之稳定性;及 f)比较经修饰之稳定性与未修饰之稳定性。 36.根据请求项33之方法,其中经修饰之稳定性相 较于未修饰之稳定性是有所改进的。 37.根据请求项35之方法,其中经修饰之稳定性相 较于未修饰之稳定性有10倍的改进。 38.根据请求项35之方法,其中经修饰之稳定性相 较于未修饰之稳定性有20倍的改进。 39.根据请求项35之方法,其中经修饰之稳定性相 较于未修饰之稳定性有30倍的改进。 40.根据请求项33或34之方法,其中该稳定性系利用 大鼠肝匀浆物分析法来分析的。 41.一种具以下结构之经修饰, 其中: 螯合物前躯体代表螯合物前躯体部份; 连接子代表连接子部份; 连接子-亚单位代表连接子-亚单位部份; m是由1至10之整数; n是由3至50之整数; p是0或1; s是0或1; R1是胺基酸侧链; R2选自如下所组成之群H及脂族基; 其中该连接子-亚单位部份系选自如下所组成之群 : 其中: n是由1至4之整数; m是选自1至12之整数;且 连接子-亚单位部分之R是脂族或芳族基团; 其中该连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; LG是离去基; R'及R"选自由氢及化学保护基所组成之群; R1及R2选自由氢及化学保护基所组成之群; 其中的前躯体螯合物部份选自如下所组成之群: 其中: n是由1至4之整数; 前躯体螯合物部分之R选自由负电荷及负电荷前躯 体所组成之群;其中负电荷前躯体选自如下所组成 之群:-H,-Me,-Et,-t-Bu,-基及-烯丙基;且 X是选自如下所组成之群:-Cl,-Br,-I,-MsO,-TsO及-TfO之 化学离去基。 42.一种具以下结构之经修饰, 其中: 连接子代表连接子部份; 连接子-亚单位代表连接子-亚单位部份; n是由3至50之整数; p是0或1: s是0或1; R1是胺基酸侧链; R2选自如下所组成之群:H及脂族基; 其中该连接子-亚单位部份系选自如下所组成之群 : 其中: n是由1至4之整数; m是选自1至12之整数;且 连接子-亚单位部分之R是脂族或芳族基团; 其中该连接子部份选自如下所组成之群: 其中: m是由1至4之整数; n是由0至4之整数; LG是离去基; R'及R"选自由氢及化学保护基所组成之群;且 R1及R2选自由氢及化学保护基所组成之群。 图式简单说明: 图1提出非天然胺基酸之化学结构。 图2示出每个Gd之弛缓度,在20 MHz,35℃下于Tris缓冲 之食盐水(TBS)中或10毫克/毫升血纤维蛋白于TBS。 图3示出血栓中作用物之累积情形。 图4A示出第一数据组之最大强度投射(MIP)影像。图 4B是示出第二组数据之MIP,其中由流动中血液来之 讯号因使用在上方及下方之饱和带而被遏止(黑色 血液)。 |
