在20位与整联蛋白拮抗剂缀合的喜树碱衍生物

摘要

本发明描述了通式(I)的化合物，其中R和R₁基团如说明书中所定义，并且包括喜树碱分子在20位与含有RGD序列的环肽的缩合。所述的化合物被赋予对整联蛋白受体α_vβ₃和α_vβ₅的高亲和性和以微摩尔浓度对人肿瘤细胞系的选择性细胞毒活性。

主权项

1.如下通式(I)的化合物：其N₁-氧化物、外消旋混合物、其单一对映体、其单一非对映异构体、其E和Z型、其混合物、其药物上可接受的盐；其中：i为0或1；R为-CH＝N-(O)_m-R₂基团；R₁为U-X-Y基团；其中m为0或1；R₂选自下列基团组成的组：饱和或不饱和的直链或支链C₁-C₇烷基，条件是当i为0时，R₂不为叔丁基；饱和或不饱和C₃-C₁₀环烷基；C₆-C₁₄芳基、含有至少一个选自O、N、S组成的组的杂原子的芳族或非芳族C₃-C₁₄杂环基团；被饱和或不饱和C₃-C₁₀环烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链C₁-C₇烷基；C₆-C₁₄芳基、含有至少一个选自O、N、S组成的组的杂原子的芳族或非芳族C₃-C₁₄杂环基团；通式-(CH₂)_m1-NR₈-(CH₂)_n1-NR₉-(CH₂-CH₂-CH₂-NR₉)_p1-H的多氨基烷基，其中m₁和n₁可以相同或不同，为2-6的整数，且p₁为0-3的整数，且R₈和R₉可以相同或不同，选自下列基团组成的组：H、直链或支链C₁-C₆烷基、Boc、Cbz；单糖类，诸如6-D-半乳糖基或6-D-葡糖基；上述基团中每一个可能被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-COO-(烷基)(C₁-C₅)、-CONH-(烷基)(C₁-C₅)、-SO₃H；-SO₃-(烷基)(C₁-C₅)，其中烷基为直链或支链的；卤原子；U不存在或为下列基团-COCHR₁₀NH-或CON[(CH₂)_n2NHR₇]-CH₂-之一，其中R₁₀为H或选自下列基团组成的组：可选地被C₆-C₁₄芳基取代的直链或支链C₁-C₄烷基或氨基-烷基C₁-C₄；R₇为H或直链或支链C₁-C₄烷基；n₂为2-6的整数；X不存在或为H或为在下列之中选择的基团：-COCHR₃NH-、-COCHR₆(CH₂)_n3R₄-、-R₄-CH₂(OCH₂CH₂)_n4OCH₂R₄-、-R₄(Q)R₄-、-R₅[Arg-NH(CH₂)_n5CO]_n6R₅-、-R₅-[N-胍基丙基-Gly]_n6R₅-，其中n₃为0-5的整数，n₄为0-50的整数，n₅为2-6的整数，n₆为2-7的整数；R₃为H或可选地被-COOH、-CONH₂、-NH₂或-OH取代的直链或支链C₁-C₄烷基；R₄选自-NH-、-CO-、-CONH-、-NHCO-组成的组；R₅不存在或为基团-R₄(Q)R₄-；R₆为H或NH₂；Q选自下列基团组成的组：直链或支链C₁-C₆亚烷基；直链或支链C₃-C₁₀亚环烷基；直链或支链C₂-C₆亚烯基；直链或支链C₃-C₁₀亚环烯基；C₆-C₁₄亚芳基；亚芳基(C₆-C₁₄)-亚烷基(C₁-C₆)；亚烷基(C₁-C₆)-亚芳基(C₆-C₁₄)；含有至少一个选自O、N、S组成的组的杂原子的芳族或非芳族杂环基(C₃-C₁₄)；Y不存在或为H或如下基团c(Arg-Gly-Asp-AA₁-AA₂)，其中：c指的是环；AA₁选自下列基团组成的组：(D)-Phe、(D)-Trp、(D)-Tyr、(D)-2-萘基Ala、(D)-4-叔丁基-Phe、(D)-4，4′-联苯基-Ala，(D)-4-CF₃-Phe、(D)-4-乙酰基胺-Phe；AA₂选自下列基团组成的组：NW-CH[(CH₂)_n7-CO]-CO、NW-CH[(CH₂)_n7-NH]-CO、NW-[4-(CH₂)_n7-CO]-Phe、NW-[4-(CH₂)_n7-NH]-Phe、[NW]-Gly、NW-Val，其中W选自：H；直链或支链C₁-C₆烷基；-(CH₂)_n7-COOH，其中n₇为0-5的整数；4-羧苄基、4-氨甲基苄基；条件是X和Y不能同时不存在。