作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP－Ⅳ)抑制剂用于治疗2型糖尿病的1－‘(3R)－氨基－4－(2－氟－苯基)－丁基！－吡咯烷基－(2R)－羧酸－苄胺衍生物以及相关化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，式(Ⅰ)中R^1－9、Z、n、X、A和R^b具有说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可用作DPP－IV抑制剂。本发明还涉及这些化合物的制备，及其作为治疗2型糖尿病、肥胖和脂质失调药物的生产和用途。

主权项

1.式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中点线表示任选存在的双键且其中Z选自苯基、萘基、茚基、C_3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个R¹⁰取代，其中R¹⁰独立地选自卤素、CN、OH、NH₂、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、R¹¹和R¹²；R¹¹选自C_1-6烷基、O-C_1-6烷基和S-C_1-6烷基，其中R¹¹任选被氧间断并且其中R¹¹任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；R¹²选自苯基、杂环和C_3-7环烷基，其中R¹²任选被一个或多个R¹³取代，其中R¹³独立地选自卤素、CN、OH、NH₂、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基和S-C_1-6烷基；R¹、R⁴独立地选自H、F、OH和R¹⁴；R²、R⁵、R⁶、R⁷独立地选自H、F和R¹⁵；R¹⁴独立地选自C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、N(R^14a)-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、O-C_3-7环烷基、N(R^14a)-C_3-7环烷基、S-C_3-7环烷基、-C_1-6烷基-C_3-7环烷基、O-C_1-6烷基-C_3-7环烷基、N(R^14a)-C_1-6烷基-C_3-7环烷基、S-C_1-6烷基-C_3-7环烷基、杂环基、O-杂环基、N(R^14a)-杂环基、S-杂环基、C_1-6烷基-杂环基、O-C_1-6烷基-杂环基、N(R^14a)-C_1-6烷基-杂环基和S-C_1-6烷基-杂环基，其中R¹⁴任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；R^14a选自H和C_1-6烷基；R⁶任选地选自-C(R^6aR^6b)-O-C_1-6烷基、-C(R^6aR^6b)-O-C_3-7环烷基、-C(R^6aR^6b)-S-C_1-6烷基、-C(R^6aR^6b)-S-C_3-7环烷基、-C(R^6aR^6b)-N(R^6C)-C_1-6烷基和-C(R^6aR^6b)-N(R^6C)-C_3-7环烷基，其中每个C_1-6烷基和C_3-7环烷基任选被一个或多个R^6d取代，其中R^6d独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_3-7环烷基；R^6a、R^6b、R^6c独立地选自H和C_1-6烷基；R¹⁵独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基和-C_1-6烷基-C_3-7环烷基，其中R¹⁵任选被一个或多个R^15a取代，其中R^15a独立地选自F、Cl和OH；R³选自H和C_1-6烷基；任选地，独立地选自R¹/R²、R²/R³、R³/R⁴、R⁴/R⁵、R⁵/R⁶、R^6a/R^6b和R⁶/R⁷的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R^6b、R⁷的一对或多对构成C_3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R^15b取代，其中R^15b独立地选自F、Cl和OH；n为0、1、2或3；X选自-C(R¹⁶R^c)-、-C(R^a)＝CR^c-、-C(R¹⁶R^a)-CR^c＝、-C(R¹⁶R^a)-O-、-C(R¹⁶R^a)-S-、-C(R¹⁶R^a)-S(O)-、-C(R¹⁶R^a)-S(O)₂-、-C(R¹⁶R^a)-NR^c-和-C(R¹⁶R^a)-CR¹⁷R^c-；R⁸选自H、F、OH和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；R⁹、R¹⁶和R¹⁷独立地选自H、F和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；R^a、R^b、R^c、A独立地选自H、F、Cl、CN、-Y-H和-Y-T，条件是R^a、R^b、R^c、A中至多两个独立地为-Y-T；R^c任选地选自-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-S-C_1-6烷基、-S-C_3-7环烷基、-N(R¹⁸)-C_1-6烷基和-N(R¹⁸)-C_3-7环烷基，其中每个C_1-6烷基和C_3-7环烷基任选被一个或多个R^18a取代，其中R^18a独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_3-7环烷基，条件是n为1；R¹⁸独立地选自H和C_1-6烷基；任选地，选自R^a/R^c和R^b/R^c的R^a、R^b、R^c的一对构成Z¹环；Z¹选自Z²和Z³；Z²选自苯基、萘基和茚基，其中Z²任选被一个或多个R¹⁹取代，其中R¹⁹独立地选自卤素、CN、COOR²⁰、OR²⁰、C(O)N(R²⁰R^20a)、S(O)₂N(R²⁰R^20a)、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、OC(O)-C_1-6烷基、C(O)N(R²⁰)-C^1-6烷基、S(O)₂N(R²⁰)-C_1-6烷基、S(O)N(R²⁰)-C_1-6烷基、S(O)₂-C_1-6烷基、S(O)-C_1-6烷基、N(R²⁰)S(O)₂-C_1-6烷基和N(R²⁰)S(O)-C_1-6烷基，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；Z³选自C_3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z³任选被一个或多个R²¹取代，其中R²¹独立地选自卤素、CN、OR²²、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R²²R^22a)、COOR²²、C(O)N(R²²R^22a)、S(O)₂N(R²²R^22a)、S(O)N(R²²R^22a)、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、N(R²²)-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、OC(O)-C_1-6烷基、C(O)N(R²²)-C_1-6烷基、N(R²²)-C(O)-C_1-6烷基、S(O)₂N(R²²)-C_1-6烷基、S(O)N(R²²)-C_1-6烷基、S(O)₂-C_1-6烷基、S(O)-C_1-6烷基、N(R²²)S(O)₂-C_1-6烷基和N(R²²)S(O)-C^1-6烷基，其中每个C^1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；任选地R²¹为C(O)R²²，条件是C(O)R²²与氮相连，其中氮为杂环或杂二环的环原子；R²⁰、R^20a、R²²和R^22a独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和-C_1-6烷基-C_3-7环烷基；Y选自共价键、-C_1-6烷基-T⁰-、-C_1-6烷基-O-T⁰-、-C_1-6烷基-S-T⁰-、-C_1-6烷基-S(O)-T⁰-、-C_1-6烷基-S(O)₂-T⁰-、-C_1-6烷基-N(R²³)-T⁰-、-C(O)-O-、-C(O)O-C_1-6烷基-T⁰-、-C_1-6烷基-C(O)O-、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-T⁰-、-C(O)N(R²³)-、-C(O)N(R²³)-C_1-6烷基-T⁰-、-C_1-6烷基-C(O)N(R²³)-和-C_1-6烷基-C(O)N(R²³)-C_1-6烷基-T⁰-，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个F取代；T⁰选自共价键、-C_1-6烷基-、-C_1-6烷基-O-、-C_1-6烷基-N(R²³)-、-C(O)-、-C(O)-C_1-6烷基-、-C(O)-C_1-6烷基-O-、-C(O)-C_1-6烷基-N(R²³)-、-C(O)O-、-C(O)O-C_1-6烷基-、-C(O)O-C_1-6烷基-O-、-C(O)O-C_1-6烷基-N(R²³)-、-C(O)N(R²³)-、-C(O)N(R²³)-C_1-6烷基-、-C(O)N(R²³)-C_1-6烷基-O-、-C(O)N(R²³)-C_1-6烷基-N(R²⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)₂-C_1-6烷基-、-S(O)₂-C_1-6烷基-O-和-S(O)₂-C_1-6烷基-N(R²³)-，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个F取代；R²³、R²⁴独立地选自H和C_1-6烷基；T选自T¹和T²；T¹选自苯基、萘基和茚基，其中T¹任选被一个或多个R²⁵取代，其中R²⁵独立地选自卤素、CN、R²⁶、COOH、OH、C(O)NH₂、S(O)₂NH₂、S(O)NH₂、COOT³、OT³、ST³、C(O)N(R²⁷)T³、S(O)₂N(R²⁷)T³、S(O)N(R²⁷)T³和T³；T²选自C_3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中T²任选被一个或多个R²⁸取代，其中R²⁸独立地选自卤素、CN、R²⁹、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH₂、COOH、C(O)NH₂、S(O)₂NH₂、S(O)NH₂、COOT³、OT³、C(O)N(R³⁰)T³、S(O)₂N(R³⁰)T³、S(O)N(R³⁰)T³、N(R³⁰)T³和T³；任选地R²⁸是C(O)R³⁰，条件是C(O)R³⁰与氮相连，其中氮为杂环或杂二环的环原子；R²⁶选自C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、OC(O)-C_1-6烷基、C(O)N(R³¹)-C_1-6烷基、S(O)₂N(R³¹)-C_1-6烷基、S(O)N(R³¹)-C_1-6烷基、S(O)-C_1-6烷基、S(O)₂-C_1-6烷基、N(R³¹)S(O)₂-C_1-6烷基和N(R³¹)S(O)-C_1-6烷基，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个R³²取代，其中R³²独立地选自F、COOR³³、C(O)N(R³³R³⁴)、S(O)₂N(R³³R³⁴)、OR³³、N(R³³R³⁴)、T³、O-T³和N(R³³)-T³；R²⁹选自C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、N(R³⁵)-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、OC(O)-C_1-6烷基、C(O)N(R³⁵)-C_1-6烷基、N(R³⁵)-C(O)-C_1-6烷基、S(O)₂N(R³⁵)-C_1-6烷基、S(O)N(R³⁵)-C_1-6烷基、S(O)-C_1-6烷基、S(O)₂-C_1-6烷基、-N(R³⁵)S(O)₂-C_1-6烷基和-N(R³⁵)S(O)-C_1-6烷基，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个R^32a取代，其中R^32a独立地选自F、COOR³⁶、C(O)N(R³⁶R³⁷)、S(O)₂N(R³⁶R³⁷)、S(O)N(R³⁶R³⁷)、OR³⁶、N(R³⁶R³⁷)、T³、O-T³和N(R³⁶)-T³；R²⁷、R³⁰、R³¹、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷独立地选自H和C_1-6烷基；T³选自T⁴和T⁵；T⁴选自苯基、萘基和茚基，其中T⁴任选被一个或多个R³⁸取代，其中R³⁸独立地选自卤素、CN、COOR³⁹、OR³⁹、C(O)N(R³⁹R⁴⁰)、S(O)₂N(R³⁹R⁴⁰)、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、OC(O)-C_1-6烷基、C(O)N(R³⁹)-C_1-6烷基、S(O)₂N(R³⁹)-C_1-6烷基、S(O)N(R³⁹)-C_1-6烷基、S(O)₂-C_1-6烷基、S(O)-C_1-6烷基、N(R³⁹)S(O)₂-C_1-6烷基和N(R³⁹)S(O)-C_1-6烷基，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；T⁵选自杂环、杂二环、C_3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基和十氢化萘基，其中T⁵任选被一个或多个R⁴¹取代，其中R⁴¹独立地选自卤素、CN、OR⁴²、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R⁴²R⁴³)、COOR⁴²、C(O)N(R⁴²R⁴³)、S(O)₂N(R⁴²R⁴³)、S(O)N(R⁴²R⁴³)、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、S-C_1-6烷基、N(R⁴²)-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、OC(O)-C_1-6烷基、C(O)N(R⁴²)-C_1-6烷基、N(R⁴²)-C(O)-C_1-6烷基、S(O)₂N(R⁴²)-C_1-6烷基、S(O)N(R⁴²)-C_1-6烷基、S(O)₂-C_1-6烷基、S(O)-C_1-6烷基、N(R⁴²)S(O)₂-C_1-6烷基和N(R⁴²)S(O)-C_1-6烷基，其中每个C_1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；任选地R⁴¹是C(O)R⁴²，条件是C(O)R⁴²与氮相连，其中氮为杂环或杂二环的环原子；R³⁹、R⁴⁰、R⁴²、R⁴³独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和-C_1-6烷基-C_3-7环烷基。