用于抑制蛋白酶体酶的化合物

摘要

基于肽的化合物，包括含杂原子的三元环，有效而选择性地抑制N端亲核(Ntn)水解酶的特定活性。所述化合物对那些具有多活性的Ntn的各个活性进行不同的抑制。例如，本发明化合物可选择性抑制20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性。基于肽的化合物包括至少三个肽单位、一个环氧化物或氮杂环丙烷，以及在N端具有官能作用。基于肽的化合物混入其它治疗用剂，预期具有抗炎特性和抑制细胞增殖作用。

主权项

1.一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个A独立选自C＝O、C＝S和SO₂；或当与存在的Z相邻时，A任选为共价键；L不存在或选自C＝O、C＝S和SO₂，优选L不存在或为C＝O；M不存在或为C_1-12烷基；Q不存在或选自O、NH和N-C_1-6烷基；X选自O、NH和N-C_1-6烷基；Y不存在或选自O、NH和N-C_1-6烷基、S、SO、SO₂、CHOR¹⁰和CHCO₂R¹⁰；每个Z独立选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；或当与存在的A相邻时，Z任选为共价键；R¹、R²、R³和R⁴各自独立选自C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳基和C_1-6芳烷基，其中的任何基团任选地被一个或更多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯、硫醇或硫醚取代基取代；R⁵为N(R⁶)LQR⁷；R⁶选自氢、OH和C_1-6烷基；R⁷选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、C_1-6芳烷基、杂芳基、C_1-6杂芳烷基、R⁸ZAZ-C_1-8烷基-、R¹¹Z-C_1-8烷基-、(R⁸O)(R⁹O)P(＝O)O-C_1-8烷基-ZAZ-C_1-8烷基-、R⁸ZAZ-C_1-8烷基-ZAZ-C_1-8烷基-(优选R⁸ZA-C_1-8烷基-ZAZ-C_1-8烷基-)、杂环基MZAZ-C_1-8烷基-、(R⁸O)(R⁹O)P(＝O)O-C_1-8烷基-、(R¹⁰)₂N-C_1-12烷基-、(R¹⁰)₃N⁺-C_1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R¹¹SO₂C_1-8烷基-和R¹¹SO₂NH；或R⁶和R⁷共同为C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基、C_1-6烷基-ZAZ-C_1-6烷基、ZAZ-C_1-6烷基-ZAZ-C_1-6烷基、ZAZ-C_1-6烷基-ZAZ或C_1-6烷基-A，由此形成环；R⁸和R⁹独立选自氢、金属阳离子、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、杂芳基、C_1-6芳烷基和C_1-6杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和C_1-6烷基，或R⁸和R⁹共同为C_1-6烷基，由此形成环；每个R¹⁰独立选自氢和C_1-6烷基，优选为C_1-6烷基；以及R¹¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C_1-6芳烷基和C_1-6杂芳烷基，条件是当R⁶为H或CH₃，且Q不存在时，LR⁷不是氢、未取代的C_1-6烷基C＝O、氨基酸的另一个链、叔丁氧羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、芴-9-基甲氧羰基(Fmoc)、三苯基甲基(三苯甲基)、苄氧羰基(Cbz)、三氯乙氧羰基(Troc)或取代的或未取代的芳基或杂芳基；以及在任何存在序列ZAZ的情况下，该序列中至少有一个成员必须不是共价键。