| 发明名称 | 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 | ||
| 摘要 | 本发明提供抗耐药性(resistance－repellent)和多药耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂。本发明还提供包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗哺乳动物的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。 | ||
| 申请公布号 | CN1997363A | 申请公布日期 | 2007.07.11 |
| 申请号 | CN200580022469.4 | 申请日期 | 2005.05.09 |
| 申请人 | 塞阔伊亚药品公司 | 发明人 | M·埃森斯塔特;G·德拉汉蒂;A·托平;G·R·拉延德兰 |
| 分类号 | A61K31/335(2006.01);C07D311/74(2006.01);C07D231/56(2006.01) | 主分类号 | A61K31/335(2006.01) |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人 | 刘冬;李连涛 |
| 主权项 | 1.一种由下式表示的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂：X-A-B-A’-X’其中：X为5-7元非芳族单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳族单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中构成杂环部分的任何氮原子可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何磷原子可任选被一个或多个O、NR2或S取代，任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基；A为ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)<sub>2</sub>NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)<sub>2</sub>NH、P(O)(V)NH，其中Z为NR2、O、S或C(R2)<sub>2</sub>，V为OR2或NR2；B为<img file="A2005800224690002C1.GIF" wi="351" he="278" />其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF<sub>3</sub>、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’为N(D’)E’，其中D’选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF<sub>3</sub>、O-烷基或S-烷基取代，E’为-CO-或-SO<sub>2</sub>-；X’为<img file="A2005800224690003C1.GIF" wi="587" he="307" />其中G1为NH或O；其中G2为CZ″或N；其中Z″选自卤素、R2、R3或R6；其中Z选自H或R2、R3、R6、卤素、卤代烷基、C(R2)<sub>2</sub>OR、C(R2)<sub>2</sub>COR、C(R2)<sub>2</sub>OCOR、C(R2)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>R、C(R2)<sub>2</sub>N(R)<sub>2</sub>、C(R2)<sub>2</sub>SR、C(R2)<sub>2</sub>SOR、C(R2)<sub>2</sub>SO<sub>2</sub>R，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R、CON(R)<sub>2</sub>、C(S)R、C(S)N(R)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、SR、SO<sub>n</sub>R、N(R)<sub>2</sub>、N(R)CO<sub>n</sub>R、NRS(O)<sub>n</sub>R、NRC[＝N(R)]N(R)<sub>2</sub>、N(R)N(R)CO<sub>n</sub>R、NRPO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、NRPO<sub>n</sub>OR；其中X’任选被一个或多个各自独立选自下列(a)-(h)的取代基取代：(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基；(f)CO<sub>2</sub>H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SO<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>NR7R8、SR8、S(O)<sub>n</sub>R8；n为1或2；R为H或者选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；所述各基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基、或单-或二-烷基氨基、单-或二-芳基氨基、单-或二-环烷基氨基、单-或二-杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰胺基、单-或二-烷基甲酰胺基、单-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、单-或二-烷基磺酰胺基、单-或二-芳基磺酰胺基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基；R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R、CON(R)<sub>2</sub>、C(S)R、C(S)N(R)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R<sub>2</sub>、SR、SO<sub>n</sub>R、N(R)<sub>2</sub>、N(R)CO<sub>n</sub>R、NRS(O)<sub>n</sub>R、NRC[＝N(R)]N(R)<sub>2</sub>、N(R)N(R)CO<sub>n</sub>R、NRPO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、NRPO<sub>n</sub>OR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)<sub>2</sub>、＝NR、＝NNRC(O)N(R)<sub>2</sub>、＝NNRCO<sub>n</sub>R、＝NNRS(O)<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>或＝NNRS(O)<sub>n</sub>(R)；或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R、CON(R)<sub>2</sub>、C(S)R、C(S)N(R)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、SR、SO<sub>n</sub>R、N(R)<sub>2</sub>、N(R)CO<sub>n</sub>R、NRS(O)<sub>n</sub>R、NRC[＝N(R)]N(R)<sub>2</sub>、N(R)N(R)CO<sub>n</sub>R、NRPO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、NRPO<sub>n</sub>OR；或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R、CON(R)<sub>2</sub>、C(S)R、C(S)N(R)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、SR、SO<sub>n</sub>R、N(R)<sub>2</sub>、N(R)CO<sub>n</sub>R、NRS(O)<sub>n</sub>R、NRC[＝N(R)]N(R)<sub>2</sub>、N(R)N(R)CO<sub>n</sub>R、NRPO<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>、NRPO<sub>n</sub>OR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)<sub>2</sub>、＝NR、＝NNRC(O)N(R)<sub>2</sub>、＝NNRCO<sub>n</sub>R、＝NNRS(O)<sub>n</sub>N(R)<sub>2</sub>或＝NNRS(O)<sub>n</sub>(R)；R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R2、C(O)N(R2)<sub>2</sub>、C(O)N(R2)N(R2)<sub>2</sub>、C(S)R2、C(S)N(R2)<sub>2</sub>、S(O)<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>、SR2、SO<sub>n</sub>R2、N(R)<sub>2</sub>、N(R2)CO<sub>n</sub>R2、NR2S(O)<sub>n</sub>R2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)<sub>2</sub>、N(R2)N(R2)CO<sub>n</sub>R2、NR2PO<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>、NR2PO<sub>n</sub>OR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)<sub>2</sub>、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)<sub>2</sub>、＝NNR2C(O)<sub>n</sub>R2、＝NNR2S(O)<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>或＝NNR2S(O)<sub>n</sub>(R2)；R4选自卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R8、CO<sub>n</sub>R8、CON(R8)<sub>2</sub>、C(O)N(R8)N(R8)<sub>2</sub>、C(S)R8、C(S)N(R8)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>、SR8、SO<sub>n</sub>R8、N(R8)<sub>2</sub>、N(R8)CO<sub>n</sub>R8、NR8S(O)<sub>n</sub>R8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)<sub>2</sub>、N(R8)N(R8)CO<sub>n</sub>R8、NR8PO<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>、NR8PO<sub>n</sub>OR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)<sub>2</sub>、OC(S)N(R8)<sub>2</sub>和OPO<sub>n</sub>(R8)<sub>2</sub>；R5选自OR8、N(R8)<sub>2</sub>、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)<sub>n</sub>R8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)<sub>2</sub>、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8PO<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>、NR8PO<sub>n</sub>OR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、CO<sub>n</sub>R8、CON(R8)<sub>2</sub>、C(O)N(R8)N(R8)<sub>2</sub>、C(S)<sub>n</sub>R8、C(S)N(R8)<sub>2</sub>、S(O)<sub>n</sub>R8、SO<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>、卤素、NO<sub>2</sub>、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)<sub>2</sub>、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)<sub>2</sub>、＝NNR8C(O)<sub>n</sub>R8、＝NNR8S(O)<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>或＝NNR8S(O)<sub>n</sub>(R8)和R3；R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO<sub>2</sub>、CN、CO<sub>n</sub>R2、C(O)N(R2)<sub>2</sub>、C(O)N(R2)N(R2)<sub>2</sub>、C(S)R2、C(S)N(R2)<sub>2</sub>、S(O)<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>、SR2、SO<sub>n</sub>R2、N(R)<sub>2</sub>、N(R2)CO<sub>n</sub>R2、NR2S(O)<sub>n</sub>R2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)<sub>2</sub>、N(R2)N(R2)CO<sub>n</sub>R2、NR2PO<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>、NR2PO<sub>n</sub>OR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)<sub>2</sub>、OC(S)N(R2)<sub>2</sub>、OPO<sub>n</sub>(R2)<sub>2</sub>；R7选自C(O)<sub>n</sub>R8、C(S)R8、C(O)N(R8)<sub>2</sub>、C(S)N(R8)<sub>2</sub>、S(O)<sub>n</sub>R8和S(O)<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>；R8为R2、R3或R6；R9为任选被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR2、C(O)N(R2)<sub>2</sub>、S(O)<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>、CN、SR2、SO<sub>n</sub>R2、COR2、CO<sub>2</sub>R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6；任选被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；CO<sub>2</sub>H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SO<sub>n</sub>N(R8)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>NR7R8、SR8、S(O)<sub>n</sub>R8；n为1或2；SO<sub>n</sub>N(R2)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R3)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R6)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>N(R7)<sub>2</sub>、SO<sub>n</sub>NR2R3、SO<sub>n</sub>NR2R6、SO<sub>n</sub>NR2R7、SO<sub>n</sub>NR3R6、SO<sub>n</sub>NR3R7、SO<sub>n</sub>NR6R7；S(O)<sub>m</sub>R2、S(O)<sub>m</sub>R3、S(O)<sub>m</sub>R6；m为0、1或2；和各n独立地为1或2。 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| 地址 | 美国马里兰州 | ||