用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂

摘要

式(I)化合物，包括其药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，是11β－HSD1酶的选择性抑制剂。所述化合物用于治疗糖尿病，如非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)以及高血糖，肥胖，胰岛素耐受，异常脂血症，血脂质过多，高血压，X综合症和与NIDDM相关的症状。

主权项

1.式I所示的化合物：或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中A和B可单独存在或结合在一起；当单独存在时，A表示卤素、C_1-6烷基、OC_1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC_1-6烷基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；和B表示H、卤素、C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC_1-6烷基和-SC_1-6烷基的烷基部分任选被1-3个选自卤素、OH、CH₃O、CF₃和OCF₃的基团取代；和当结合在一起时，A和B结合在一起，表示(a)任选被1-3个卤素基团和1-2个R^a基团取代的C_1-4亚烷基，其中R^a表示C_1-3烷基、OC_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基，或(b)C_2-5烷二基，从而它们与其所连接的碳原子一起形成一个3-6元环，所述的环任选含有1个双键或1-2个选自O、S和N的杂原子，所述的3-6元环任选被C_1-4亚烷基、氧代、亚乙二氧基或亚丙二氧基取代，并进一步任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-3酰基、C_1-3酰氧基、C_1-3烷氧基、C_1-6烷基-OC(O)-、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH₂、NHR^a和N(R^a)₂的基团取代，其中R^a定义如上；每个R¹表示H或独立地选自下述基团：OH、卤素、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基和C_6-10芳基，所述的C_1-10烷基、C_6-10芳基和C_1-6烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素、OH、OC_1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任选被1-3个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃、CF₃和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任选被1-3个卤素基团取代，或两个R¹基结合在一起表示稠合的C_5-6烷基或芳基环，其可任选被1-2个OH或R^a基团取代，其中R^a定义如上；R²和R³可结合在一起或分开存在；当结合在一起时，R²和R³表示(a)C_3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族环，任选被1-2个双键间隔，并且任选含有1-2个选自O、S和N的杂原子；或(b)稠合的6-10元芳族单环或双环基团，所述的烷二基和芳族单环或双环基团任选被1-6个卤素原子、和1-4个OH、C_1-3烷基、OC_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、卤代C_1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、C_1-3烷基、OC_1-3烷基的基团取代，所述的C_1-3烷基和OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；当分开存在时，R²选自基团：(a)C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自OH、OC_1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；(b)苯基和吡啶基，任选被1-3个卤素、OH或R^a基团取代，R^a基团定义如上；(c)C_2-10烯基，任选被1-3个独立选自卤素、OH和OC_1-3烷基的取代基取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；(d)CH₂CO₂H；(e)CH₂CO₂C_1-6烷基；(f)CH₂C(O)NHR^a，其中R^a定义如上；(g)NH₂、NHR^a和N(R^a)₂，其中R^a定义如上；和R³选自下述基团：C_1-4烷基、C_2-10烯基、SC_1-6烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述的烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基和SC_1-6烷基的烷基部分任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基固和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、其中的x是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-和(C_1-4烷基)₂NSO₂-，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3卤素基团取代，和R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述的基团任选被1-4个基团选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、其中的x定义如上的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH、OC_1-4烷基，和所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。