发明名称 含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸及P450同工3A4之抑制剂、诱发剂或基质之无交互作用之药物NON-INTERACTING DRUG COMBINATION AND PHARMACY PACK COMPRISING (E)-7-[4-(4-FLUOROPHENYL)-6-ISOPROPYL-2-[METHYL( METHYLSULFONYL)AMINO]PYRIMIDIN-5-YL](3R,5S)-3,5-DIHYDROXYHEPT-6- ENOIC ACID AND INHIBITOR, INDUCER OR SUBSTRATE OF P450 ISOENZYME 3A4 NON-INTERACTING DRUG COMBINATION AND PHARMACY PACK COMPRISING (E )-7-[4-(4-FLUOROPHENYL)-6-ISOPROPYL-2-[METHYL(METHYLSULFONYL) AMINO]PYRIMIDIN-5-YL](3R,5S)-3,5-DIHYDROXYHEPT-6-ENOIC ACID AND INHIBITOR, INDUCER OR SUBSTRATE OF P450 ISOENZYME 3A4
摘要 本发明系关于安全的无交互作用的3-羟基-3-甲基戊二醯基辅醇A(HMG-CoA)还原抑制剂的药物组合物,其为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其医药上可接受的盐(剂(Agent))及可为细胞色素P450诱发剂(inducer)、抑制剂或基质,特别是细胞色素P450同工(isoenzyme)3A4的药物的组合物。特定的组合物可用于治疗接受免疫抑制化学治疗的人的高血脂症。较佳的组合物是剂与降脂纤维酸酯的组合物,此等组合物在治疗哺乳动物高血脂症上的用途,及含有供用于此治疗的组合物的药物。
申请公布号 TWI282738 申请公布日期 2007.06.21
申请号 TW089102105 申请日期 2000.05.11
申请人 捷利康公司;?野义制药股份有限公司 SHIONOGI & CO., LTD. 日本 发明人 艾里 拉萨;约翰 史都亚特 皮尔斯;霍华 吉拉洛 赫特秦森;丹尼斯 史奇尼克;马场 隆彦;户内 章;山口 吉隆
分类号 A61K31/505(2006.01) 主分类号 A61K31/505(2006.01)
代理机构 代理人 陈长文 台北市松山区敦化北路201号7楼
主权项 1.一种无交互作用之药物组合,其含有第一药物(HMG -CoA还原抑制剂),其为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基 -2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二 羟基庚-6-烯酸或其医药上可接受的盐,及第二药物 ,其为P450同工3A4的抑制剂、诱发剂或基质。 2.根据申请专利范围第1项之无交互作用之药物组 合,其中第二药物是P450同工3A4的抑制剂或诱发 剂。 3.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药物 组合,其中每一药物是一起给予或每一药物是相继 给予。 4.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物用以降低胆固醇,并是P450同工 3A4的抑制剂、诱发剂或基质。 5.根据申请专利范围第4项之无交互作用之药物组 合,其中第二药物是选自苯札贝特(bezafibrate),氯苯 丁酯(clofibrate),酚贝特(fenofibrate),真贝特(gemfibrozol) 及菸酸。 6.根据申请专利范围第5项之无交互作用之药物组 合,其中第二药物是酚贝特(fenofibrate)。 7.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物用以治疗心血管疾病,并且也 是P450同工3A4的抑制剂、诱发剂或基质。 8.根据申请专利范围第7项之无交互作用之药物组 合,其中第二药物是选自洋地黄毒,硫氮酮,乐 撒坦(losartan),硝苯啶(nifedipine),奎尼丁,戊脉安( verapamil)及丙酮香豆素。 9.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物用以免疫抑制治疗,并且是P450 同工3A4的抑制剂、诱发剂或基质。 10.根据申请专利范围第9项之无交互作用之药物组 合,其中第二药物是选自环孢霉素,tacrolimus及皮质 类固醇。 11.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药 物组合,其中(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲 基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯 酸或其医药上可接受的盐之剂量为5,10,20,40或80毫 克,每天一次。 12.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药 物组合,其中第一及第二药物系与医药上可接受的 稀释剂,载剂或佐剂调配以形成一医药组合物。 13.根据申请专利范围第12项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是P450同工3A4的基质,并是选 自乙醯胺基酚(acetominophen),氯甲桥(aldrin),阿氟坦 尼(aflentanil),乙胺碘酮(amiodorane),阿斯特米唑( astemizole),甲苯丙胺(benzphetamine),布登赛得( budenoside),卡马西平(carbamazepine),环磷醯胺( cyclophosphamide),环孢霉素(cyclosporin),胺苯(dapsone), 洋地黄毒(digitoxin),的替阿则(ditiazem),苯甲二氮( diazepam),阿霉素(erthromycin),鬼臼乙叉(etoposide),氟 他迈(flutamide),羟基精胺酸(hydroxyarginine),异环磷醯 胺(ifosphamide),丙咪(imipramine),蓝索普唑(lansoprazole ),利多卡因(lidocaine),乐瓦替丁(lovatidine),乐撒坦( losartan),乐瓦抑制素(lovastatin),米唑蓝(midrazolam),硝 苯啶(nifedipine),恶咪普唑(omeprazole),奎尼定( quinidine),拉帕霉素(rapamycin),维生素A酸,类固醇,他 克乐幕斯(tacrolimus),鬼臼毒素(teniposide),茶硷( theophyline),托米芬(toremifene),三唑苯二氮(triazolam) ,三乙醯竹桃霉素(troleandomycin),戊脉安(verapamil), 丙酮香豆素(w arfarin),匝托斯壮(zatosetron)及藏尼斯迈(zonisamide)。 14.根据申请专利范围第12项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是P450同工3A4的抑制剂,是选 自克霉唑(clotrimazole),乙炔基雌二醇(ethinylestradiol), 甲地妊娠素(gestodene),伊康唑(itraconazole),酮康唑( ketoconazole),米康唑(miconazole),的尔替唑(diltiazem),那 玲根尼(naringenin),阿霉素(erthromycin),环孢霉素( cyclosporin),及三乙醯夹竹桃霉素(triacetyloleandomycin) 。 15.根据申请专利范围第12项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是P450同工3A4的诱发剂,是选 自卡马西平(carbamazepine),地塞米松(dexamethasone),苯 巴比妥(phenobarbital),苯妥英(phenytoin),利福平(rifampin ),磺胺二甲嘧啶(sulfadimidine),磺唑酮(sulfinipyrazone ),及三乙醯夹竹桃霉素(triacetyloleandomycin)。 16.根据申请专利范围第1或2项之无交互作用之药 物组合,其系呈一种医药包装物之型式。 17.根据申请专利范围第16项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是用以降低胆固醇,并是P450同 工3A4的诱发剂,抑制剂或基质。 18.根据申请专利范围第17项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是选自苯札贝特(bezafibrate),氯 苯丁酯(clofibrate),酚贝特(fenofibrate),真贝特( gemfibrozol)及菸酸。 19.根据申请专利范围第16项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是用以治疗心血管疾病,也是P 450同工3A4的诱发剂,抑制剂或基质。 20.根据申请专利范围第19项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是选自洋地黄毒,硫氮酮, 乐撒坦(losartan),硝苯啶,奎尼丁,戊脉安(verapimil) 及丙酮香豆素。 21.根据申请专利范围第16项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是P450同工3A4的基质,选自乙 醯胺基酚(acetominophen),氯甲桥(aldrin),阿氟坦尼( aflentanil),乙胺碘酮(amiodorane),阿斯特米唑( astemizole),甲苯丙胺(benzphetamine),布登赛得( budenoside),卡马西平(carbamazepine),环磷醯胺( cyclophosphamide),环孢霉素(cyclosporin),胺苯(dapsone), 洋地黄毒(digitoxin),的替阿则(ditiazem),苯甲二氮( diazepam),阿霉素(erthromycin),鬼臼乙叉(etoposide),氟 他迈(flutamide),羟基精胺酸(hydroxyarginine),异环磷醯 胺(ifosphamide),丙咪(imipramine),蓝索普唑(lansoprazole ),利多卡因(lidocaine),乐瓦替丁(lovatidine),乐撒坦( losartan),乐瓦抑制素(lovastatin),米唑蓝(midrazolam),硝 苯啶(nifedipine),恶咪普唑(omeprazole),奎尼定( quinidine),拉帕霉素(rapamycin),维生素A酸,类固醇,他 克乐幕斯(tacrolimus),鬼臼毒素(teniposide),茶硷( theophyline),托米芬(toremifene),三唑苯二氮(triazolam) ,三乙醯竹桃霉素(troleandomycin),戊脉安(verapamil), 丙酮香豆素(warfa rin),匝托斯壮(zatosetron)及藏尼斯迈(zonisamide)。 22.根据申请专利范围第16项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是P450同工3A4的抑制剂,是选 自克霉唑(clotrimazole),乙炔基雌二醇(ethinylestradiol), 甲地妊娠素(gestodene),伊康唑(itraconazole),酮康唑( ketoconazole),米康唑(miconazole),的尔替唑(diltiazem),那 玲根尼(naringenin),阿霉素(erthromycin),环孢霉素( cyclosporin),及三乙醯夹竹桃霉素(triacetyloleandomycin) 。 23.根据申请专利范围第16项之无交互作用之药物 组合,其中第二药物是P450同工3A4的诱发剂,是选 自卡马西平(carbamazepine),地塞米松(dexamethasone),苯 巴比妥(phenobarbital),苯妥英(phenytoin),利福平(rifampin ),磺胺二甲嘧啶(sulfadimidine),磺唑酮(sulfinipyrazone ),及三乙醯夹竹桃霉素(triacetyloleandomycin)。
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