| 主权项 |
1.一种式(I)之化合物: 其中: R1及R2独立选自C1-4烷基; R3为氢、羟基、或卤; R4为选择性经羟基、甲氧基及甲基S(O)a取代之C1-4 烷基,其中a为0-2; R5为羟基或HOC(O)CH(R6)NH-; R6系选自氢及选择性经羟基、甲氧基、及甲基S(O)a 取代之C1-3烷基,其中a为0-2; 或其医药可接受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物 或前药; 但是当R1及R2均为丁基,R5为羟基,R4为甲基硫基甲基 、甲基亚磺醯基甲基、2-甲基硫基乙基、羟基甲 基、甲氧基甲基时;R3不为氢;及当R1及R2均为丁基,R 5为HOC(O)CH(R6)NH-R6为羟基甲基,及R4为羟基甲基时;R3 不为氢。 2.根据申请专利范围第1项之式(I)化合物,其中R1及R 2均为丁基;或其医药可接受盐、溶剂化物、该盐 之溶剂化物或前药。 3.根据申请专利范围第1项之式(I)化合物,其中R1及R 2之一为乙基,另一为丁基;或其医药可接受盐、溶 剂化物、该盐之溶剂化物或前药。 4.根据申请专利范围第1至3项中任一项之式(I)化合 物,其中R3为氢或羟基;或其医药可接受盐、溶剂化 物、该盐之溶剂化物或前药。 5.根据申请专利范围第1至3项中任一项之式(I)化合 物,其中R4系选自甲基及乙基;或其医药可接受盐、 溶剂化物、该盐之溶剂化物或前药。 6.根据申请专利范围第1至3项中任一项之式(I)化合 物,其中R5为羟基;或其医药可接受盐、溶剂化物、 该盐之溶剂化物或前药。 7.一种式(I')之化合物: 其中: R4系选自C1-4烷基、羟基甲基、1-羟基乙基、甲氧 基甲基、甲基硫基甲基、甲基亚磺醯基甲基、甲 磺醯基甲基、2-甲基硫基乙基、2-甲基亚磺醯基乙 基及2-甲磺醯基乙基,R3为羟基;或 R4系选自C1-4烷基、1-羟基乙基、甲磺醯基甲基、2- 甲基亚磺醯基乙基及2-甲磺醯基乙基;R3为氢; 或其医药可接受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物 或前药。 8.一种式(I)化合物,其系选自: 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基乙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲 醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基丙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲 醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基丁基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲 醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲磺醯基乙基)胺基甲醯基]苯 甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮 呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-3-甲磺醯基丙基)胺基甲醯基]苯 甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮 呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基乙基)胺基甲醯基]-4-羟基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,l-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基丙基)胺基甲醯基]-4-羟基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基丁基)胺基甲醯基]-4-羟基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氮呯; 1,l-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基]-4-羟基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)胺基甲醯基]-4-羟基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)胺基甲醯基]-4-羟基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)胺基甲醯基]-4-羟基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,l-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)胺基甲醯基]-4-羟基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,l-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲基硫基)胺基甲醯基]-4-羟基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,l-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺醯基乙基)胺基甲醯基 ]-4-羟基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5 -苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲磺醯基乙基)胺基甲醯基]-4- 羟基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯 并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-4-羟 基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并 氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-3-甲基硫基丙基)胺基甲醯基]-4- 羟基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯 并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-3-甲基亚磺醯基丙基)胺基甲醯基 ]-4-羟基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5 -苯并氮呯; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- -[N'-((S)-1-羧基-3-甲磺醯基丙基)胺基甲醯基]-4- 羟基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯 并氮呯; 或其医药可接受盐,溶剂化物,该盐之溶剂化物,或 前药。 9.一种制备式(I)化合物或其医药可接受盐、溶剂 化物、该盐之溶剂化物或前药之方法,该方法(其 中可变基如式(I)中定义,除非另外说明)包含: 方法1):氧化式(II)之苯并氮呯: 方法2):式(III)之化合物: 与式(IV)之化合物反应 其中L为一个可置换基; 方法3):式(V)之酸: 或其活化衍生物与式(VI)之胺反应 方法4):式(VII)之酸: 或其活化衍生物与式(VIII)之胺反应 方法5):对于式(I)中R5为HOC(O)CH(R6)NH-之化合物,式(I) 中R5为羟基之化合物与式(IX)之胺反应: HOC(O)CH(R6)NH2 (IX) 方法6):式(X)之化合物或式(XI)之化合物去保护: 其中Pg为酸保护基; 方法7):式(XII)之化合物: 其中L为可置换基,与甲基硫醇反应; 然后若需要或想要: i)转化式(I)化合物成为另一种式(I)化合物; ii)移除任何保护基; iii)形成医药可接受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化 物或前药。 10.根据申请专利范围第1至3、7及8项中任一项之式 (I)化合物或其医药可接受盐、溶剂化物、该盐之 溶剂化物或前药,其系用作药物。 11.根据申请专利范围第1至3、7及8项中任一项之式 (I)化合物或其医药可接受盐、溶剂化物、该盐之 溶剂化物或前药,其系用于预防或治疗温血动物( 如人类)之方法。 12.一种根据申请专利范围第1至3、7及8项中任一项 之式(I)化合物、或其医药可接受盐、溶剂化物、 该盐之溶剂化物或前药用于制造在温血动物(如人 类)产生IBAT抑制作用之药物之用途。 13.一种用于在需要治疗之温血动物(如人类)产生 IBAT抑制作用之医药组合物,其包含有效量之根据 申请专利范围第1至3、7及8项中任一项之式(I)化合 物、或其医药可接受盐、溶剂化物、该盐之溶剂 化物或前药。 14.一种医药组合物,其包含根据申请专利范围第1 至3、7及8项中任一项之式(I)化合物或其医药可接 受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物或前药,与医药 可接受之稀释剂或载剂。 15.一种医药组合物,其包含根据申请专利范围第1 至3、7及8项中任一项之式(I)化合物或其医药可接 受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物或前药,及HMG Co -A还原抑制剂或其医药可接受盐、溶剂化物、 该盐之溶剂化物或前药,与医药可接受之稀释剂或 载剂。 16.一种医药组合物,其包含根据申请专利范围第1 至3、7及8项中任一项之式(I)化合物或其医药可接 受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物或前药,及胆酸 结合剂,与医药可接受之稀释剂或载剂。 17.一种医药组合物,其包含根据申请专利范围第1 至3、7及8项中任一项之式(I)化合物,或其医药可接 受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物或前药,及HMG Co -A还原抑制剂或其医药可接受盐、溶剂化物、 该盐之溶剂化物,或前药及胆酸结合剂,与医药可 接受之稀释剂或载剂。 18.根据申请专利范围第15或17项之组合物,其中该 HMG Co-A还原抑制剂为阿脱华史塔丁(atorvastatin)或 其医药可接受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物或 前药。 19.根据申请专利范围第15或17项之组合物,其中该 HMG Co-A还原抑制剂为罗素华史塔丁(rosuvastatin)或 其医药可接受盐。 20.一种医药组合物,其包含根据申请专利范围第1 至3、7及8项中任一项之式(I)化合物或其医药可接 受盐、溶剂化物、该盐之溶剂化物或前药,及PPAR 及/或-激动剂或其医药可接受盐,与医药可接 受之稀释剂或载剂。 21.根据申请专利范围第20项之组合物,其中该PPAR 及/或-激动剂为(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺醯基 氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其医药可接受盐。 |
