可用于治疗血栓形成性疾病的P2Y1受体脲拮抗剂

摘要

本发明提供新的含N－芳基或N－杂芳基取代杂环的脲及其类似物，它们是人P2Y1受体的选择性抑制剂。本发明还提供所述化合物的各种药用组合物和治疗对调节P2Y1受体活性产生反应的疾病的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：环A为被0-5个R1取代的C6-10芳基或5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个R1取代；环B为被0-4个R7取代的苯基或萘基或5元至10元杂芳基，该杂芳基包含：碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基被0-4个R7取代；环D被0-5个R6a取代，并选自：和其中D1为5元至7元碳环或5元-6元杂环，该碳环或杂环包含：碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的环杂原子、0-2个羰基和0-3个双键；W为O或S；X2为-(CR16R17)s-或-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-；每次出现时，R1独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、被0-2个Ra取代的C2-8炔基、被0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元至10元碳环或杂环，该碳环或杂环包含：碳原子、0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；每次出现时，R6a独立为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-1个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-8烯基、0-1个Ra取代的C2-8 炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含：碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含：碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；每次出现时，R7独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-8 烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Rb 取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rb取代；或者，在两个相邻碳原子上的两个R7形成5元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含：碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环被0-2个R7c取代；R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或苄基；每次出现时，R7c独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、0-3个Rb 取代的苯基或0-3个Rb取代的苄基；每次出现时，R11独立为H、C1-4烷氧基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-4烯基、0-1个Ra取代的C2-4炔基、-C(O)(C1-6 烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元-10元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基、芳基和碳环被0-2个Rb取代，且所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代并包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R12独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10 芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或-(CRfRf)n-5元-10元杂芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个Rg取代；且所述杂芳基被0-2个Rg取代并包含：碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R13独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，当与同一个氮连接时，R12和R13结合形成5元-10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的另外的杂原子；每次出现时，R14独立为H、0-2个R14a取代的C1-6烷基、0-2个R14a取代的C2-6烯基、0-2个R14a取代的C2-6炔基、0-3个Rg取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元-10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rg取代；每次出现时，R14a独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；每次出现时，R16独立为H、F、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-2个Ra取代的C2-6烯基、0-2个Ra取代的C2-6炔基或0-2个Rb取代的-(CH2)r-苯基；每次出现时，R17独立为H、OH、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，在同一个碳原子上的R16和R17结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含：碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p 的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb 取代；或者，在相邻原子上的两个R16基团结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含：碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p 的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb 取代；每次出现时，Ra独立为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rb独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)rC(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8 烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Re 取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元-10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rc独立为H、-OP(O)(OEt)2、0-2个Re取代的C1-8 烷基、0-2个Re取代的C2-8烯基、0-2个Re取代的C2-8炔基、0-2个Re 取代的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C6-10芳基或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Rd独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、0-2个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Re独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4 烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)rCF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、0-2个Rg取代的C1-8 烷基、0-2个Rg取代的C2-8烯基、0-2个Rg取代的C2-8炔基、0-2个Rg 取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C6-10芳基或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p 的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Rf独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；每次出现时，Rg独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6 烯基或C2-6炔基；每次出现时，Rh独立为0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Ri独立为H、0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg 取代的-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5元至10元杂环，该杂环包含：碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，n选自0、1、2、3和4；每次出现时，p选自0、1和2；每次出现时，r选自0、1、2、3和4；每次出现时，s选自0、1、2和3；和每次出现时，t选自1、2、3和4；条件是当环为二氢吲哚基时，环A不为噻唑基。