(R,R,R,S)2,2'－[亚氨基二(亚甲基)]双－(6－氟－3,4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－甲醇)奈吡咯尔盐酸盐的合成方法

摘要

本发明是β₁－受体阻滞剂(R，R，R，S)2，2'－[亚氨基二(亚甲基)]双－(6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－甲醇)奈吡咯尔盐酸盐的合成方法。由甘露醇得到的手性甘油醛与4－氟苯酚反应得(2R)－2－[(1R)－4，4－二甲基－3，5－二杂氧环戊基]－6－氟苯并二氢吡喃－4－酮、(2S)－2－[(1R)－4，4－二甲基－3，5－二杂氧环戊基]－6－氟苯并二氢吡喃－4－酮；还原、磺酰化得(R)－2－((R)－6－氟－3，4－二氢苯并吡喃基)－2－羟乙基－4－甲基苯磺酸酯、(R)－2－((S)－6－氟－3，4－二氢苯并吡喃基)－2－羟乙基－4－甲基苯磺酸酯，经一系列反应最终得到产物。

主权项

1.一种(R，R，R，S)2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)奈吡咯尔盐酸盐的合成方法，其中，甘油醛的合成为：化合物1的醛合成为：(1)在反应器中，将催化剂加入到丙酮溶剂中搅拌，然后再加入甘露醇，其中甘露醇∶催化剂的摩尔比为1∶1～4，室温反应，加入碳酸钾溶液终止反应；随后加入乙醚溶剂，过滤、旋蒸得固体，用二氯甲烷溶剂溶解，用水洗去产物中的锌离子，干燥，旋蒸除去溶剂得到二丙酮甘露醇，然后纯化得到丙酮缩甘露醇的白色固体纯净物；(2)用CH2Cl2将步骤(1)得到的丙酮缩甘露醇溶解，然后在室温下将溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，再慢慢加入氧化剂NaIO4，边加边搅拌，反应完毕后过滤；将滤液蒸馏后得到的剩余液体移至一容器中减压蒸馏，得到甘油醛；(3)将4-氟苯酚和乙酰氯加入到反应器中，其中4-氟苯酚与乙酰氯的摩尔比为1∶1～3，加入催化剂搅拌反应20～40分钟，然后在50～160℃下反应后冷却到室温；将水加入到反应混合物中，过滤得到滤饼，即为粗产品，粗品经石油醚重结晶后得到2-乙酰基-4-氟苯酚；(4)将步骤(2)得到的甘油醛、步骤(3)得到的2-乙酰基-4-氟苯酚与甲苯或绝对乙醇溶剂混合；加入催化剂搅拌混合溶液，反应完成后加入HCl，用CH2Cl2萃取，并用饱和氯化钠盐水洗涤有机相，干燥有机相；将有机相通过旋蒸除去溶剂，得到的固体残余物进行柱色谱分离，纯化分别得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮；(5)将步骤(4)得到的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、乙醇、盐酸和锌汞齐加入到反应器中反应，其中(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮与锌汞齐的摩尔比为1∶10～250，然后再加入盐酸，搅拌继续反应，反应完成后，待反应混合物冷却到室温后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取后用饱和的食盐水洗涤，干燥有机相，将有机相除去溶剂后得到粗产品，粗产品经纯化分别得到(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇和(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇；(6)将步骤(5)得到的(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇溶于干燥的吡啶溶剂，将纯化的对甲苯磺酰氯也溶于干燥的吡啶溶剂，二者混合搅拌，其中((R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5mol，反应时间24～48小时；再向混合溶液中加入冰水，然后用乙醚萃取，用稀盐酸和饱和NaHCO3溶液清洗有机相，对有机相进行干燥；有机相除去溶剂后得到粗品，粗品经纯化分别得到(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯；(7)将步骤(6)得到的(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯和干燥的乙醇或甲醇溶剂加入到反应器中，然后向反应体系中通干燥的氨气，通干燥的氨气后将反应体系加热到25～80℃反应，反以完成后，待反应体系降温后减压蒸馏除去反应溶剂得到粗品，对粗品纯化得到(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇；(8)将步骤(6)得到的(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯，步骤(7)得到的(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇和干燥的乙醇或甲醇溶剂加入到反应器中，在催化剂存在下搅拌反应，其中(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯与(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的摩尔比为1∶1～1.5mol，然后将体系冷却到室温，再过滤除去反应溶剂后用CH2Cl2溶解残余物，再过滤除去溶剂得到粗品，粗品经纯化后得到(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-甲醇；(9)在反应器中，将步骤(8)得到的(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-甲醇溶解于干燥的甲醇或二氯甲烷中，室温下通入干燥的氯化氢气体，旋蒸，用三氯甲烷洗涤，过滤得到(R，R，R，S)2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)奈吡咯尔盐酸盐白色固体。