一种奥利司他的制备方法

摘要

本发明涉及一种臭利司他的制备方法，属于药物制备技术领域。该方法通过烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，直接缩合得手性羟基十六酮酸酯。经保护羟基、还原及成环总共八步反应而得到目标产物：一种如式(Ⅰ)的能有效减肥的奥利司他。该方法原料成本价廉易得，易于工业化生产。∴

主权项

1.一种奥利司他的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的奥利司他按照下列步骤获得：第一步，用月桂醛与烯醇硅醚(II)在手性催化剂的作用下发生不对称催化羟醛缩合反应，得到即(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV)其中R是烷基；R¹、R²是羟基的保护基团：烷基或三烷基硅基；第二步，将得到的式(IV)进行保护，得式(V)：其中P为醇的保护基团；第三步，用手性双膦金属络合物进行不对称催化氢化得到(VI)：第四步，将式(VI)与n-BuLi/二异丙基胺的四氢呋喃溶液在-10～-90℃反应，再与1-碘己烷/HMPA作用，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C₃，C₅手性影响，立体选择性的得到(VII)第五步，化合物(VII)在KOH/甲醇中水解获得化合物(VIII)：第六步，化合物(VIII)在吡啶溶液中，与TsCl作用，可形成手性内酯(IX)：第七步，在Pd-C作用下，上述内酯的保护基可脱去，得到化合物(X)：第八步，化合物(X)再与N-甲酰基-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，纯化后可得式(I)的奥利司他：