主权项 |
1.一种Combretastatin-A4磷酸酯二钠盐(CA4P,I)的制备方法,以Combretastatin A-4为原料,先制备磷酰二卤(II),然后经两步反应制得CA4P(I),其合成路线为:<img file="C2005100570010002C1.GIF" wi="1797" he="1066" />其中,R为:(1)R=(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>C-、(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>C-烷基;(2)R=CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Cl,CNCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>、2,2,2-Cl<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>烷基;(3)R=p-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>、o-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>、p-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>CH<sub>2</sub>、o-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>CH<sub>2</sub>芳基或芳基甲基;具体步骤为:(1)、将氧氯化磷溶于惰性溶剂中,冷却至0℃以下,滴加醇或者酚,然后自然升温至室温反应3-4小时,先用减压蒸掉溶剂,再用油泵减压蒸出产品,制得磷酰二卤(II);(2)、将磷酰二卤(II)溶于惰性溶剂中,冷却至0℃以下,在氮气保护下,滴加CA4的惰性溶液,再加入适量的除酸剂,滴加完毕,然后升温于20-50℃反应16-24小时,将反应物倒入冰水中,用有机溶剂提取出中间体,减压蒸掉溶剂,重结晶得磷酸二酯(III);(3)、将磷酸二酯(III)溶于惰性溶剂中,根据R基的不同,选择适宜的去除R取代基的方法,于30-100℃反应。再和碳酸氢钠或者氢氧化钠在甲醇中成盐,过滤,滤液加入丙酮析出白色固体,过滤,减压干燥即制得CA4P(I);所述的去除R取代基的方法分别为:a、R=(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>C-、(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>C-烷基时,采用酸水解的方法脱除;b、R=CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Cl,CNCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>、2,2,2-Cl<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>等烷基时,采用碱水解的方法脱除;c、R=p-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>、o-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>、p-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>CH<sub>2</sub>、o-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>CH<sub>2</sub>芳基或芳基甲基时,采用还原的方法脱除。 |