| 主权项 |
1.一种具有下式I或式II结构之人类生长激素-聚(乙 二醇)(PEG)共轭物(human growth hormone-poly(ethylene glycol) (PEG) conjugate), 或 其中 mPEG为甲氧基聚(乙二醇); n为一个1至10间之整数; m为一个1至10间之整数; R为人类生长激素或甲硫胺醯基人类生长激素。 2.根据申请专利范围第1项之人类生长激素-PEG共轭 物,具有下列结构: 其中R为人类生长激素或甲硫胺醯基人类生长激素 。 3.根据申请专利范围第1项之人类生长激素-PEG共轭 物,具有下列结构: 其中R为人类生长激素或甲硫胺醯基人类生长激素 。 4.根据申请专利范围第1,2或3项之共轭物,其中该人 类生长激素包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列。 5.根据申请专利范围第4项之人类生长激素-PEG共轭 物,其中大于90%之聚乙二醇共轭于SEQ ID NO:1之胺基 酸序列胺基端之苯基丙胺酸。 6.根据申请专利范围第4项之人类生长激素-PEG共轭 物,其中大于95%之聚乙二醇共轭于SEQ ID NO:1之胺基 酸序列胺基端之苯基丙胺酸。 7.根据申请专利范围第4项之人类生长激素-PEG共轭 物,其中各mPEG具有分子量约20 kDa。 8.一种用于治疗具有生长或发育违常之病人之医 药组合物,其包含治疗有效量之根据申请专利范围 第1、2、3、4、5、6或7项之人类生长激素-PEG共轭 物及至少一种医药可接受之载剂。 9.根据申请专利范围第8项之医药组合物,其中该生 长或发育违常为生长激素缺乏症(GHD)。 10.根据申请专利范围第8项之医药组合物,其中该 生长或发育违常为唐氏(Turner's)徵候群。 11.根据申请专利范围第8项之医药组合物,其中该 生长或发育违常为慢性肾功能不足。 12.根据申请专利范围第8项之医药组合物,其中该 生长或发育违常因为怀孕年龄而短小(SGA)。 13.一种根据申请专利范围第4项之人类生长激素- PEG共轭物用以于制造一种供治疗生长或发育违常 之药物之用途。 图式简单说明: 图1为hGH及40K分支之丁醛hGH或40K分支醛hGH之反应之 胰蛋白图分析之HPLC示踪。上图为40K分支之丁醛 hGH之胰蛋白图。中图为40K分支之丁醛hGH之胰蛋 白图。下图为未聚乙二醇化之hGH之胰蛋白图 。T1为N端胰蛋白片段。 图2显示人类生长激素之胺基酸序列(SEQ ID NO:1)。 图3显示40K分支之丁醛hGH在鼠增重分析中之功效。 脑下腺切除之Sprague-Dawley雌鼠系购自Harlan Labs,4-5 个星期大(100-125克)。在进入动物设施时,动物维持 在恒定室温80℉,每天称重4-10天以确立基础生长速 率。在第0天开始,对照组之鼠(约100克)每天经皮下 注射一剂约0.3毫克/公斤hGH(黑圈)或PBS(白圈)连续11 天。40K分支之丁醛hGH试验组(黑方块)在第0天及第6 天注射一剂1.8毫克/公斤PHA-794428。每组8-10只动物 。以平均生长+/-SEM作图。 图4显示40K分支之丁醛hGH在鼠之剂量反应生长促进 效果。此功效研究系以相似于图3中所述之方式进 行,但是施用改变之一剂40K分支之丁醛hGH(仅在第0 天)且研究进行6天。对照组每天接受一次注射0.3 毫克/公斤hGH(黑圈)或PBS(白圈)连续6天。40K分支之 丁醛hGH以1.8毫克/公斤(黑方块),0.6毫克/公斤(白方 块),0.2毫克/公斤(黑三角形),或0.067毫克/公斤(白二 角形)施用。每组8只动物。 图5显示对于40K分支之丁醛hGH反应之胫骨生长,脑 下腺切除鼠如图3中所述处理。在第11天杀死动物, 左胫骨移除并照射X射线,骨骼长度使用一个测径 器测量。以平均生长+/-SEM作图。星号表与对照组 有显着差异(p<0.05)。 图6显示6天功效研究之血浆IGF-1量。动物如图4中 所述处理。血浆样品在各时间取得,血清IGF-1量以 ELISA测定。以平均生长+/-SEM作图。 |
