双芳基脲类衍生物

摘要

本发明涉及式I的双芳基脲类衍生物、式I化合物作为raf－激酶抑制剂的用途、式I化合物在生产药用组合物中的用途以及治疗方法，所述方法包括将所述药用组合物给药于患者。

主权项

1.式I的双芳基脲类衍生物及其药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，其中Ar1、Ar2分别独立选自含有6-14个碳原子和乙烯型不饱和的芳香烃类或含有3-10个碳原子及1个或2个独立选自N、O和S杂原子的芳香杂环基，E、G、M、Q和U分别独立选自碳原子和氮原子，前提是E、G、M、Q和U中一个或多个为碳原子，且X与碳原子相连，R7独立选自下列基团：Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12，其中R5、R6在上述每一个基团中分别独立选自H和A；或R5和R6一起任选代表氧代基团；或者R7选自式-SO2-CR8＝CR8-的二价基团，其中两个价键与Ar1上的两个相邻的位置相连，n和/或k独立为0、1、2、3或4，优选1、2、3或4，更较优选2或3；R8、R9和R10独立选自下列基团：H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12独立选自H、A、C(O)A、(CH2)mAr3、C(O)(CH2)mAr3、(CH2)mHet、C(O)(CH2)mHet和S(O)uA，或者在NR11R12中R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成5-、6-或7-元杂环，该杂环任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：A、R13、＝O、＝S和＝N-R14，R13、R14独立选自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A选自下列基团：烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和的杂环基，优选选自：烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4分别独立选自含有5-12个、优选5-10个碳原子的芳烃基，并任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，Het为饱和、未饱和或芳香的杂环基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：A、C(O)A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16独立选自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6为5-或6-元芳烃，任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m分别独立选自0、1、2、3、4或5，X代表键或者为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自下列基团：O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分别独立选自：0、1、2、3、4、5或6，且j为1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立选自R13、R14所给出的定义，且R22独立选自R11、R12所给出的定义，g为1、2或3，优选1或2，p、r分别独立选自0、1、2、3、4或5，q为0、1、2、3或4，优选0、1或2，u为0、1、2或3，优选0、1或2，且Hal独立选自F、Cl、Br和I。