作为CRF拮抗剂的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物

摘要

本发明的目的是提供一种有效地作为被认为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂的CRF受体拮抗剂，所述疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔兹海姆氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合症、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神分裂症、疼痛等等。提供了上式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物，其与CRF受体有很高的亲和性，并且有效地拮抗被认为与CRF相关的疾病。

主权项

1.一种由下式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物：其中所述的四氢吡啶由下式[II]所表示：其中，所述的四氢吡啶环在该四氢吡啶环的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基团所取代；X是羟基、氰基、-CO2R7或-CONR7aR7b；Y是N或CR8；条件是当Y是CR8时，则X是羟基；R1是氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2是氢或C1-5烷基；R3是氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；m是选自0、1、2、3、4和5的整数；n是0或1；条件是当X是羟基或-CONR7aR7b，并且n是0时，m是选自1、2、3、4和5的整数；R4是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R9)R10；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；条件是当R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-时，则X是羟基；R7是氢或C1-5烷基；R7a和R7b相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；R8是氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R14；R9和R10相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R11和R12相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R13是氢或C1-5烷基；R14是氢或C1-5烷基；Ar是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的，或者被一个或多个选自下列基团的相同或不同的基团所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R24)R25；R15是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R16是氢或C1-5烷基；R17和R18相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R19是氢或C1-5烷基；R20是氢或C1-5烷基；R21是氢或C1-5烷基；R22和R23相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R24和R25相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；r是1或2。