嘧啶－4－酮衍生物和它们作为P38激酶调节剂的用途

摘要

本发明公开了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如本文所定义。这些化合物可用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或恶化的疾病和病症。本发明还公开了包含该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法以及使用这些化合物的治疗方法。

主权项

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中R₁是H、卤素、NO₂、烷基、甲醛、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基炔基、-CN、芳基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基或芳基烷酰基，其中芳基烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO₂R的基团所取代；其中烷基、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分是未取代的或被1、2或3个独立地是卤素、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基或C₃-C₇环烷基的基团所取代；R₂是H、OH、卤素、-OSO₂-(C₁-C₆)烷基、-OSO₂-芳基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、芳硫基烷氧基、芳基炔基、烷氧基、芳氧基(C₁-C₆)烷基、烷基、炔基、-OC(O)NH(CH₂)_n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH₂)_n芳基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷氧基、NR₈R₉、二烷基氨基或CO₂R，其中n是0、1、2、3、4、5或6；每个R₂基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地是卤素、-(C₁-C₆)烷基-N(R)-CO₂R₃₀、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR₆R₇、R₆R₇N-(C₁-C₆烷基)-、-C(O)NR₆R₇、-(C₁-C₄)烷基-C(O)NR₆R₇、-(C₁-C₄烷基)-NRC(O)NR₁₆R₁₇、卤代烷氧基、烷基、CN、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苯基、-SO₂-苯基或-OC(O)NR₆R₇的基团所取代，其中苯基和-SO₂-苯基任选被1、2或3个独立地是卤素或NO₂的基团所取代，其中R₁₆和R₁₇独立地是H或C₁-C₆烷基；或R₁₆、R₁₇和与它们相连的氮一起形成吗啉环；R₆和R₇在每次存在时独立地是H、烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、烷酰基、芳烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、-SO₂-烷基、OH、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、-(C₁-C₄)烷基-CO₂-烷基、杂芳基烷基或芳基烷酰基，其中每个R₆和R₇是未取代的或被1、2或3个独立地是卤素、OH、SH、杂环烷基、杂环烷基烷基、C₃-C₇环烷基、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-烷酰基、烷基、卤代烷基、甲醛或卤代烷氧基的基团所取代；或R₆、R₇和与它们相连的氮一起形成吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的环，所述环任选被1或2个独立地是C₁-C₄烷基、烷氧基羰基、C₁-C₄烷氧基、羟基、羟基烷基、二羟基烷基或卤素的基团所取代；R在每次存在时独立地是氢或任选被1或2个独立地是OH、SH、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C₃-C₆环烷基的基团所取代的C₁-C₆烷基；R₃₀是任选被1或2个独立地是OH、SH、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C₃-C₆环烷基的基团所取代的C₁-C₆烷基；每个R₈独立地是氢、烷基、烷酰基、芳烷基和芳基烷酰基，其中上面的每一个R₈基团任选被1、2、3、4或5个独立地是烷基、烷氧基、烷氧基羰基、卤素或卤代烷基的基团所取代；每个R₉是氢、烷基、烷酰基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、杂芳基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷酰基、-SO₂-苯基和芳基，其中上面的每一个R₉基团任选被1、2、3、4或5个独立地是烷基、烷氧基、烷氧基羰基、卤素或卤代烷基的基团所取代；R₄是氢或R₄是未取代的或被一个或两个独立地是CO₂R、-CO₂-(C₁-C₆)烷基、-C(O)NR₆R₇、-C(O)R₆、-N(R₃₀)C(O)NR₁₆R₁₇、-N(R₃₀)C(O)-(C₁-C₆)烷氧基或-NR₆R₇的基团所取代的烷基，芳基烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、卤代烷基、R₆R₇N-(C₁-C₆烷基)-、-NR₆R₇、烷氧基、羟基烷氧基-、(R₆R₇N)-烷氧基-、R₆R₇NC(O)-烷氧基-、R₆C(O)N(R₇)烷氧基-、甲醛、-C(O)NR₆R₇、CO₂R、烷氧基烷基或烷氧基烷氧基，其中上面基团的杂芳基或芳基部分是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地是卤素、羟基、烷氧基、烷基、-CO₂-(C₁-C₆)烷基、-CONR₆R₇、-NR₆R₇、R₆R₇N-(C₁-C₆)烷基-、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团所取代；以及R₅是H、芳基、芳烷基、芳硫基烷基、任选被1、2或3个独立地是芳基烷氧基羰基、-NR₈R₉、卤素、-C(O)NR₈R₉、烷氧基羰基、C₃-C₇环烷基或烷酰基的基团取代的烷基，烷氧基，任选被一个三甲基甲硅烷基取代的烷氧基烷基，氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、二羟基烷基、炔基、-SO₂-烷基、任选被一个三甲基甲硅烷基取代的烷氧基，杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-烷基-S-芳基、-烷基-SO₂-芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂芳基或任选被烷氧基羰基取代的链烯基，其中上面每一个R₅基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地是烷基、卤素、烷氧基、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、CO₂R、CN、OH、羟基烷基、二羟基烷基、脒基肟、-NR₆R₇、-NR₈R₉、R₆R₇N-(C₁-C₆烷基)-、甲醛、SO₂烷基、-SO₂H、-SO₂NR₆R₇、其中烷基部分任选被OH、卤素或烷氧基取代的烷酰基，-C(O)NR₆R₇、-(C₁-C₄烷基)-C(O)NR₆R₇、脒基、卤代烷基、-(C₁-C₄烷基)-NR₁₅C(O)NR₁₆R₁₇、-(C₁-C₄烷基)-NR₁₅C(O)R₁₈、-O-CH₂-O、-O-CH₂CH₂-O-或卤代烷氧基的基团所取代；其中R₁₅是H或C₁-C₆烷基；以及R₁₈是任选被-O-(C₂-C₆烷酰基取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆二羟基烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基；氨基C₁-C₆烷基、单或二烷基氨基C₁-C₆烷基。