抑制由4整联蛋白中介之白细胞黏附性之杂环化合物

摘要

本发明系揭示可结合α4整联蛋白，较佳为VLA-4之化合物。某些此等化合物亦可抑制白细胞黏附，且特别是由α4整联蛋白，较佳为VLA-4中介之白细胞黏附。此等化合物可用以治疗哺乳动物患者，例如：人类之发炎性疾病，例如：气喘、阿兹海默症、动脉粥状硬化、AIDS痴呆、糖尿病、发炎性肠疾、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移及心肌缺氧。该等化合物亦可被施用以治疗发炎性脑疾，例如：多发性硬化症。

主权项

1.一种式(I)之化合物: 其中各个X系独立为氟、氯或溴; p为0至3之整数; R1和R3与其结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯 啶基、咯基、2,5-二氢咯-1-基、啶基或1,2,3, 6-四氢啶-1-基; R2系选自由低碳数烷基、低碳数烯基和低碳数伸 烷环烷基所组成之群组; 及其医药上可接受之盐类。 2.一种式(II)之化合物: 其中各个X系独立选自由氟和氯所组成之群组; m为等于1或2之整数; R2系选自由低碳数烷基、低碳数烯基和低碳数伸 烷环烷基所组成之群组; R1和R3与其结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯 啶基或啶基基团; 及其医药上可接受之盐类。 3.一种式(III)之化合物: 其中各个X系独立为氟和氯; n为0或1; R2为-CH2-R',其中R'选自由氢、甲基或-CH=CH2所组成之 群组; R1和R3与其结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯 啶基或啶基基团; 及其医药上可接受之盐类。 4.如申请专利范围第1项之化合物,其中R1和R3与其 结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯啶基或 啶基基团。 5.如申请专利范围第1、2或3项中任一项之化合物, 其中R2为CH3。 6.如申请专利范围第3项之化合物,其中X为F或Cl且n 为0。 7.如申请专利范围第1项之化合物,其系选自由下列 所组成之群组: N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氯苯基磺醯基)-N"-乙 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯丙 胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-乙 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯丙 胺酸ELN; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-甲 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯丙 胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氯苯基磺醯基)-N"-甲 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯丙 胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-甲 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(啶-1-基羰氧基)-L-苯丙胺 酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-乙 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(啶-1-基羰氧基)-L-苯丙胺 酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-乙 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-甲 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氯苯基磺醯基)-N"-甲 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氯苯基磺醯基)-N"-乙 基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(2,4-二氟苯基磺醯基)-N "-甲基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(2,4-二氟苯基磺醯基)-N "-乙基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(2,4-二氟苯基磺醯基)-N "-甲基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L- 苯丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(2,4-二氟苯基磺醯基)-N "-乙基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L- 苯丙胺酸;及 其医药上可接受之盐类。 8.一种用以治疗由4整联蛋白中介之疾病之医药 组合物,其包含一种医药上可接受之载体和一种治 疗有效量之来自申请专利范围第1-4、6或7项中任 一项之化合物。 9.一种如申请专利范围第1-4、6或7项中任一项之化 合物于制备用以治疗由4整联蛋白中介之疾病之 医药品之用途。 10.如申请专利范围第9项之用途,其中该疾病系由 VLA-4中介。 11.如申请专利范围第9项之用途,其中该疾病系一 种发炎性疾病。 12.一种式(IV)之化合物: 其中各个X系独立为氟、氯或溴; p为0至3之整数; R1和R3与其结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯 啶基、咯基、2,5-二氢咯-1-基、啶基或1,2,3, 6-四氢啶-1-基; R2系选为低碳数炔基; 及其医药上可接受之盐类。 13.一种式(V)之化合物: 其中各个X系独立选自由氟和氯所组成之群组; m为等于1或2之整数; R2系低碳数炔基; R1和R3与其结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯 啶基或啶基基团; 及其医药上可接受之盐类。 14.一种式(VI)之化合物: 其中各个X系独立为氟和氯; n为0或1; R2为低碳数炔基; R1和R3与其结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯 啶基或啶基基团; 及其医药上可接受之盐类。 15.如申请专利范围第12项之化合物,其中R1和R3与其 结合之氮原子共同形成氮四圜基、咯啶基或 啶基基团。 16.如申请专利范围第12、13或14项中任一项之化合 物,其中R2为丙炔基。 17.如申请专利范围第15项之化合物,其中X为F或Cl且 n为0。 18.如申请专利范围第12项之化合物,其系选自由下 列所组成之群组: N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-丙 炔基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(2,4-二氟苯基磺醯基)-N "-丙炔基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L- 苯丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(2,4-二氟苯基磺醯基)-N "-丙炔基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基) -L-苯丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氟苯基磺醯基)-N"-丙 炔基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(一氮四圜-1-基羰氧基)-L- 苯丙胺酸; N-(2-[N',N'-二乙基胺基]-5-[N"-(4-氯苯基磺醯基)-N"-丙 炔基胺基]嘧啶-4-基)-4'-(咯啶-1-基羰氧基)-L-苯 丙胺酸;及 其医药上可接受之盐类。 19.一种用以治疗由4整联蛋白中介之疾病之医药 组合物,其包含一种医药上可接受之载体和一种治 疗有效量之来自申请专利范围第12-15、17或18项中 任一项之化合物。 20.一种如申请专利范围第12-15、17或18项中任一项 之化合物于制备用以治疗由4整联蛋白中介之疾 病之医药品之用途。 21.如申请专利范围第20项之用途,其中该疾病系由 VLA-4中介。 22.如申请专利范围第20项之用途,其中该疾病系一 种发炎性疾病。 23.如申请专利范围第20项之用途,其中该疾病为类 风湿性关节炎。