IAP的抑制剂

摘要

可抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的式(I)的新化合物。

主权项

1、式I化合物或其可药用盐：其中R₁是H；C₁-C₄烷基；C₁-C₄链烯基；C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，它们是未取代的或取代的；R₂是H；C₁-C₄烷基；C₁-C₄链烯基；C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，它们是未取代的或取代的；R₃是H；-CF₃；-C₂F₅；C₁-C₄烷基；C₁-C₄链烯基；C₁-C₄炔基；-CH₂-Z或R₂和R₃与氮一起形成het环；Z是H；-OH；F；Cl；-CH₃；-CF₃；-CH₂Cl；-CH₂F或-CH₂OH；R₄是C₁-C₁₆直链或支链烷基；C₁-C₁₆链烯基；C₁-C₁₆炔基；或-C₃-C₁₀环烷基；-(CH₂)_1-6-Z₁；-(CH₂)_0-6-芳基；和-(CH₂)_0-6-het；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；Z₁是-N(R₈)-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-het；-C(O)-N(R₉)(R₁₀)；-C(I)-O-C₁-C₁₀烷基；-C(O)-O-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C(O)-O-(CH₂)_0-6-苯基；-C(O)-O-(CH₂)_1-6-het；-O-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-O-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-O-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-O-C(O)-(CH₂)_1-6-het；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；het是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元的杂环或包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元的杂环的8-12元的稠环系，所述的杂环或稠环系是未取代的或者在碳或氮原子上被取代；R₈是H；-CH₃；-CF₃；-CH₂OH或-CH₂Cl；R₉和R₁₀彼此独立地是H；C₁-C₄烷基；C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_0-6-苯基；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的，或R₉和R₁₀与氮一起形成het；R₅是H；C₁-C₁₀-烷基；芳基；苯基；C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C₁-C₁₀烷基-芳基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基-(CH₂)_0-6-苯基；-(CH₂)_0-4CH-((CH₂)_1-4-苯基)₂；-(CH₂)_0-6-CH(苯基)₂；-茚满基；-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-(CH₂)_0-6-C(O)-苯基；-(CH₂)_0-6-het；-C(O)-(CH₂)_1-6-het；或R₅是氨基酸的残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如结构式II所示：其中n＝0-5；X是-CH或N；Ra和Rb独立地是O、S或N原子或C₀-₈烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子可被选自O、S或N的杂原子所代替，并且其中烷基是未取代的或取代的；Rd选自：(a)-Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q；或(b)Ar₁-D-Ar₂；Rc是H或Rc和Rd可一起形成环烷基或het；其中如果Rd和Rc形成环烷基或het，则R₅在C或N原子处连接到所形成的环上；p和q独立地是0或1；Re是C_1-8烷基或亚烷基，并且Re是未取代的或取代的；Q是N、O、S、S(O)或S(O)₂；Ar₁和Ar₂是取代或未取代的芳基或het；Rf和Rg彼此独立地是H；-C₁-C₁₀烷基；C₁-C₁₀烷基芳基；-OH；-O-C₁-C₁₀烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基；-O-(CH₂)_0-6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-(CH₂)_1-6-het；-O-(CH₂)_1-6-het；-OR₁₁；-C(O)-R₁₁；-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)；-N(R₁₁)(R₁₂)；-S-R₁₁；-S(O)-R₁₁；-S(O)₂-R₁₁；-S(O)₂-NR₁₁R₁₂；-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂；S-C₁-C₁₀烷基；芳基-C₁-C₄烷基；het-C₁-C₄-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基是未取代的或取代的；-SO₂-C₁-C₂烷基；-SO₂-C₁-C₂烷基苯基；-O-C₁-C₄烷基；或Rg和Rf形成选自het或芳基的环；D是-CO-；-C(O)-C_1-7亚烷基或亚芳基；-CF₂-；-O-；-S(O)_r，其中r是0-2；1，3-二氧杂环戊烷；或C_1-7烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基是未取代的或者被一个或多个卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃所取代，或者D是-N(Rh)，其中Rh是H；C_1-7烷基(未取代的或取代的)；芳基；-O(C_1-7环烷基)(未取代的或取代的)；C(O)-C₁-C₁₀烷基；C(O)-C₀-C₁₀烷基-芳基；C-O-C₁-C₁₀烷基；C-O-C₀-C₁₀烷基-芳基或SO₂-C₁-C₁₀-烷基；SO₂-(C₀-C₁₀-烷基芳基)；R₆、R₇、R’₆和R’₇彼此独立地是H；-C₁-C₁₀烷基；-C₁-C₁₀烷氧基；芳基-C₁-C₁₀烷氧基；-OH；-O-C₁-C₁₀烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基；-O-(CH₂)_0-6-芳基；苯基；-(CH₂)_1-6-het；-O-(CH₂)_1-6-het；-OR₁₁；-C(O)-R₁₁；-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)；-N(R₁₁)(R₁₂)；-S-R₁₁；-S(O)-R₁₁；-S(O)₂-R₁₁；-S(O)₂-NR₁₁R₁₂；-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂；其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；并且R₆、R₇、R’₆和R’₇可连接形成环系；R₁₁和R₁₂独立地是H；C₁-C₁₀烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_0-6-(CH)_0-1(芳基)_1-2；-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C(O)-O-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_0-6-O-芴基；-C(O)-NH-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_1-6-het；-C(S)-C₁-C₁₀烷基；-C(S)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C(S)-O-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_0-6-O-芴基；-C(S)-NH-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_1-6-het；其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或R₁₁和R₁₂是有利于分子跨过细胞膜转运的取代基；或R₁₁和R₁₂与氮原子一起形成het；其中R₁₁和R₁₂的烷基取代基可以是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：C₁-C₁₀烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃；R₁₁和R₁₂的取代的环烷基取代基被一个或多个选自下列的取代基所取代：C₁-C₁₀链烯烃；C₁-C₆烷基；卤素；OH；-O-C₁-C₆烷基；-S-C₁-C₆烷基或-CF₃；并且R₁₁和R₁₂的取代的苯基或芳基被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素；羟基；C₁-C₄烷基；C₁-C₄烷氧基；硝基；-CN；-O-C(O)-C₁-C₄烷基和-C(O)-O-C₁-C₄-芳基。