发明名称 C型肝炎病毒NS3丝胺酸蛋白之巨环抑制剂MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS NS3 SERINE PROTEASE
摘要 本发明揭示具有HCV蛋白抑制活性之新颖化合物以及包含该等化合物之医药组合物及使用其来治疗与HCV蛋白相关之病症的方法。该等新颖化合物通常包括15-20员巨环且具有结构式1之通用结构:其中Z'、L'、M'、R1、X及D系如本文所定义。
申请公布号 TWI280964 申请公布日期 2007.05.11
申请号 TW093128803 申请日期 2004.09.23
申请人 先灵大药厂 发明人 斯里侃思 范卡卓曼;F 乔治 恩裘吉;吴万里;维姚M 吉里佳瓦拉汉;布莱恩 麦克崔克;金 苏;法兰西斯科 维拉奎斯;派克A 宾图
分类号 C07K5/12(2006.01);A61K38/55(2006.01);A61K38/12(2006.01);A61P31/14(2006.01);C07D245/00(2006.01) 主分类号 C07K5/12(2006.01)
代理机构 代理人 陈长文 台北市松山区敦化北路201号7楼
主权项 1.一种其有式1中所示之通用结构的化合物 或该化合物之医药上可接受之盐或溶剂合物,其中 : (1)R1为-C(O)R5; (2)R5为H或-C(O)NR9R10; (3)R9及R10可相同或不同,各自独立选自由下列各基 团组成之群:H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基 、 -[CH(R1')]pS(O2)R11、 -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)OR11、 -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)NR12R13、 -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')R'、 其中R1',R2',R11,R12及R13可相同或不同,各自独立选自 由下列各基团组成之群:H、C1-C6烷基、苯基、C1-C6 烷基-苯基; (4)R及R'系存在或不存在,且若存在,则其可相同或 不同,各自独立选自由下列各基团组成之群:H、C1-C 10烷基、C3-C8环烷基; (5)使L'与M'连接在一起来形成环结 构,以使得由 (已添加数字1及2来分别显示特定碳原子及特定氮 原子的位置)代表之结构式1部分系由结构式2来代 表, 其中在式2中: E为CH; J为(CH2)P; p为0至6的数字; L为C(H); G系存在或不存在,且当G存在时,G为(CH2)P; Q系存在或不存在,且当Q存在时,Q为(CRR')P;当Q不存 在时,M及A均不存在; A系存在或不存在,且若A存在,则为(CH2)P; M系存在或不存在,且当M存在时,M为O; (6)Z'系由以下所示之(i)、(ii)、(iii)、或(iv)来代表: (i) 式A 其中: R44系选自由下列各基团组成之群: 且R77系选自由下列各基团组成之群: 其中R78系选自甲基、乙基、异丙基、第三丁基及 苯基; 其中R79系选自由下列各基团组成之群: (iii)以下部分: (iv)以下部分: 其中W为-C(=O)-; Z为N; 且Y系选自由下列各基团组成之群: (7)X系由结构式4来代表, 其中在式4中,a为2、3、4、5、6、7、8或9; b及c可相同或不同,各自独立为0或1; d及e为0; f可为0、1、2、3、4或5; A为C; R29及R29'系独立存在或不存在,且若存在则可相同 或不同,各自独立为一或两个独立选自由下列各基 团组成之群之取代基:H、甲基及羟基; 或 使R29及R29'连接在一起以使得该组合为2个碳之杂 脂族链; R30系存在或不存在,且若存在,则为H; (8)式1中之D系由结构式5来代表, 其中在式5中,R32、R33及R34系存在或不存在,且若存 在,则独立为一或两个独立选自由下列各基团组成 之群的取代基:H及羟基; g为1、2、3、4、5、6、7、8或9; h、i及j可相同或不同,各自独立为0或1; k可为0或2; m可为0、1、2、3、4或5;且 A为C。 2.如请求项1之化合物,其中该由结构式2代表之部 分系选自下列结构: 3.如请求项2之化合物,其中该由结构式2代表之结 构式1部分系选自下列结构: 4.如请求项1之化合物,其中G及M不存在。 5.如请求项1之化合物,其中X系选自由下列各结构 组成之群: 6.如请求项1之化合物,其中R1系选自下列结构: 7.如请求项1之化合物,其中D及X结合在一起形成二 价C7-C10未分支石蜡族连接链,其形成14-17员巨环之 部分。 8.如请求项1之化合物,其中D及X结合在一起形成二 价C7-C10未分支烯系连接链,其形成具有单一不饱和 度之14-17员巨环的部分。 9.如请求项1之化合物,其中D及X结合在一起形成二 价C7-C10未分支脂族链,其形成14-17员杂环的部分。 10.如请求项1之化合物,其中D系选自下列结构: 11.如请求项1之化合物,其中该由式1 中之部分(moiety) 中的部介(part) 所代表的部分(portion)系选自下列结构: 。 12.如请求项1之化合物,其中Z'系选自由下列各结构 组成之群: 13.如请求项1之化合物,其中Y系选自由下列各结构 组成之群: 。 14.如请求项1之化合物,其中: (a)该部分: (b)R1系选自下列结构: (c)Z'系由以下所示之(i)或(ii)来代表: (i) 其中: R44系选自由下列各基团组成之群: 且R77系选自由下列各基团组成之群: 其中R78系选自甲基、乙基、异丙基、第三丁基及 苯基; 其中R79系选自由下列各基团组成之群: (d)该由 代表之 式1部分系选自下列结构: n=0。 15.如请求项1之化合物,其系选自由下列各结构组 成之群: 或该化合物之医药上可接受之盐或溶剂合物。 16.如请求项15之化合物,其选自由下列各结构组成 之群: 或该化合物之医药上可接受之盐或溶剂合物。 17.一种医药组合物,其用于治疗与HCV相关之病症, 包含作为活性成份之如请求项1之化合物。 18.如请求项17之医药组合物,其另外包含医药上可 接受之载剂。 19.如请求项1之化合物,其系用于治疗与HCV蛋白 相关之病症。 20.如请求项17之医药组合物,其系用于经皮下用药 。 21.一种利用如请求项1之化合物制造用于治疗与HCV 蛋白相关病症之药品的用途。 22.一种用于治疗与HCV蛋白相关之病症的医药组 合物,该组合物包含治疗有效量的一或多种如请求 项16之化合物及医药上可接受之载剂。
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