作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物

摘要

本发明涉及新型的环己基丙氨酸衍生物，其为二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DP－IV抑制剂”)并且其可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶－IV酶的疾病，如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶－IV酶的这些疾病中的应用。

主权项

1.由下式I表示的化合物：或其可药用盐；其中：每个n独立地为0、1或2；m和p独立地为0或1；X为CH₂、S、CHF或CF₂；R¹为氢或氰基；R²选自：C_1-10烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，C_2-10烯基，其中烯基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，(CH₂)_n-芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中环烷基为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOC_1-6烷基，(CH₂)_nCONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH₂)_n-苯基、(CH₂)_n-C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；或者R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；和其中在(CH₂)_n中的任何单独的亚甲基(CH₂)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；每个R³独立地选自：卤素，氰基，羟基，苯基氧基，为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO₂H、CONR⁵R⁶、氰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；C_1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，C_1-6烷氧基，其中烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-NR⁵R⁶，(CH₂)_n-CONR⁵R⁶，(CH₂)_n-OCONR⁵R⁶，(CH₂)_n-SO₂NR⁵R⁶，(CH₂)_n-SO₂R⁷，(CH₂)_n-NR⁸SO₂R⁷，(CH₂)_n-NR⁸CONR⁵R⁶，(CH₂)_n-NR⁸COR⁸，(CH₂)_n-NR⁸CO₂R⁷，(CH₂)_n-COOH，(CH₂)_n-COOC_1-6烷基，(CH₂)_n-芳基，其中芳基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂芳基，其中杂芳基为未被取代的或被1-3个独立地选自羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、芳基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂环基，其中杂环基为未被取代的或被1-3个独立地选自氧代、羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧羰基、芳基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中环烷基为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、芳基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中芳基、烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代，其中在(CH₂)_n中的任何单独的亚甲基(CH₂)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；R⁴选自：氢，羟基，卤素，氰基，C_1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，和C_1-6烷氧基，其中烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；R⁵和R⁶各自独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH₂)_n-苯基、(CH₂)_n-C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；或者R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环为未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；R⁷独立地选自(CH₂)_n-杂芳基、(CH₂)_n-苯基、(CH₂)_n-C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中烷基为未被取代的或被1-5个卤素取代，并且其中杂芳基、苯基和环烷基为未被取代的或被1-5个独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；并且其中在(CH₂)_n中的任何亚甲基(CH₂)碳原子为未被取代的或被1-2个独立地选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基为未被取代的或被1-5个卤素取代；和每个R⁸为氢或R⁷。