发明名称 DERIVADOS DE 2 - PIRIDONA, UN METODO PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN, UN PROCEDIMIENTO PARA LA ELABORACION DE LAS MISMAS Y SU EMPLEO EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA ACTIVIDAD DE LA NEUTROFILO ELASTASA (HNE).
摘要 Procesos para su preparacion, composiciones que los contienen, métodos de elaboracion de los mismos y su uso en terapia. Los compuestos son inhibidores de la elastasa de los neutrofilos y se utilizan para la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por hNE. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) en donde R1 representa H o alquilo C1-6; W representa S(O)m en donde m representa un entero 0, 1 o 2; Z representa un enlace simple, -CH2- o -NR25-; R14 representa un átomo de H o OH o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 y un sistema de anillo saturado o insaturado de 3 a 10 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S; estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre fenilo, alcoxicarbonilo C1-6, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, NO2, alquilo C1-3 sustituido con 1 o más átomos de F, alcoxi C1-3 sustituido con 1 o más átomos de F, NR12R13, C:::CR30, CONR31R32, CHO, alcanoilo C2-4, S(O)pR33 y OS2R34;R12 y R13 representan en forma independiente H, alquilo C1-6, formilo o alcanoilo C2-6; o el grupo -NR12R13 juntos representan un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR26; R30 representa H, alquilo C1-3, Si(CH3)3 o fenilo; R33 y R34 representan en forma independiente H o alquilo C1-3; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; R6 representa H o F; R3 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre O, S y N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1-6, ciano, alcoxi C1-6, nitro, metilcarbonilo, NR35R36, alquilo C1-3 sustituido con uno o más átomos de F o alcoxi C1-3 sustituido con uno o más átomos de F; R35 y R36 representan en forma independiente H o alquilo C1-3; estando dicho alquilo opcionalmente también sustituido con 1 o más átomos de F; R4 representa H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre F, hidroxilo y alcoxi C1-6; X representa un enlace simple, O, NR24 o un grupo C1-6 alquilen-Y-, en donde Y representa un enlace simple, átomo de O, NR24 o S(O)w; y dicho alquileno está también sustituido opcionalmente por OH, halogeno, CN, NR37R38, alcoxi C1-3, CONR39R40, SO2R41 y SO2NR42R43; o R4 y X se unen de modo tal que el grupo -NR4X juntos representan un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR44; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o NR45R46; estando dicho alquilo opcionalmente también sustituido por OH; o bien R5 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado entre i) fenoxi, ii) fenilo; iii) un anillo heteroaromático de 5 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionad entre N, O y S; iv) un anillo hidrocarbilo C3-6 saturado parcialmente insaturado, o v) un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de O, S(O)r y NR20, en donde al menos un átomo de C en el anillo puede reemplazarse opcionalmente por un grupo carbonilo, o R5 representa un sistema bicíclico en e anillo en donde los dos anillos se seleccionan en forma independiente entre los sistemas de anillo monocíclicos definidos en ii), iii), iv) y v) precedentemente, en donde los dos anillos o bien están fusionados entre sí, unidos entre sí o separados entre sí por un grupo ligante seleccionado entre O, S(O)t o alquileno C1-6 que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos internos o terminales seleccionados entre O, S y NR27 y que están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, oxo y alcoxi C1-6, el sistema de anillos monocíclico o bicíclico que están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado entre O, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21, SO2NR56R57, alcoxi C1-3 sustituido con uno o más átomos de F y alquilo C1-3 sustituido con SO2R5 o con no o más átomos de F; estando dicho alquilo C1-6 también opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6 y -C(O)NR22R23; o R5 también puede representar H; R20 representa H, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 o alcoxicarbonilo C1-6; R21representa H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, estando dicho grupo alquilo o cicloalquilo también opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, CN, alcoxi C1-3 y CONR59R60; R37 y R38 representan en forma independiente H, alquilo C1-6, formilo o alcanoilo C2-6; R47 y R48 representan en forma independiente H, alquilo C1-6, formilo, alcanoilo C2-6, S(O)qR61 o SO2NR62R63; estando dicho grupo alquilo opcionalmente también sustituido por halogeno, CN, alcoxi C1-4 o CONR64R65; R41 y R61 representan en forma independiente H alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; w es 0, 1 o 2; v es 0, 1 o 2; R22, R23, R24, R25, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R62, R63, R64 y R65 representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. Reivindicacion 8: Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (1) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico segun se ha definido en la cláusula 1 caracterizado porque comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) en donde L1 representa un grupo saliente (tal como halogeno o hidroxilo) y R1, R3, R6, R14, W y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un compuesto de la formula (3) en donde X, R4 y R5 tienen los valores que se han definido en la formula (1), o (b) cuando W representa -S- y Z representa un enlace simple o -CH2-, hacer reaccionar un compuesto de la formula (4) en donde Hal representa un átomo de halogeno y X, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un nucleofilo R14-Z-S-M en donde R14 y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1) y M representa un grupo organo-estano u organo ácido boronico, o (c) cuando W representa -S- y Z representa un enlace simple o -CH2-, hacer reaccionar un compuesto de la formula (4) en donde Hal representa un átomo de halogeno y X, 1, R3, 4, R5 y R6 tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un tiol R14-Z-S-H en donde R14 y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1) en la presencia de una sal de cobre (1); o (d) cuando W representa -S- y Z representa un enlace simple o -CH2- hacer reaccionar un compuesto de la formula (5) en donde X, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un electrofilo R14-Z-L2 en donde L2 representa un grupo saliente tal como halogeno y R14 y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1), (e) cuando representa -SO2- y Z representa -NR25-, hacer reaccionar un compuesto de la formula (6) en donde X, r1, R3, R4, R5 y R6 tiene los valores que se han definido en la formula (1), con una amina R14-NHR25 en donde R14 y R25 tienen los valores que se han definido en la formula (1), o (f) cuando W representa a sulfinilo (-S(O)-) o un grupo (-S(O)2-) sulfonilo, oxidar el compuesto correspondiente en donde W representa un grupo tio (-S-); y opcionalmente a continuacion (a), (b), (c), (d), (e) o (f) conducir uno o más de los siguientes: convertir el compuesto obtenido en otro compuesto de la presente; formar una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto.
申请公布号 AR053180(A1) 申请公布日期 2007.04.25
申请号 AR2006P101041 申请日期 2006.03.16
申请人 ASTRAZENECA AB 发明人 BRIMERT, THOMAS;LAWITZ, KAROLINA;LONN, HANS;NIKITIDIS, ANTONIOS
分类号 主分类号
代理机构 代理人
主权项
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