化合物

摘要

本发明涉及一组新的式(I)噻吩并吡咯化合物，其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中所定义，该化合物用作促性腺激素释放激素拮抗剂。本发明还涉及所述化合物的药用制剂、使用所述化合物的治疗方法及制备所述化合物的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，式(I)其中：R¹选自：氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基C_1-6烷基，其中任选的取代基选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、硝基、氰基和氟代；R²是氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的一或二-环芳环，其中任选的取代基是1、2或3个独立选自以下的取代基：氰基、R^eR^fN-、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基，其中R^e和R^f独立选自氢、C_1-6烷基或芳基；R³选自式(IIa)至式(IId)：式(IIa)                  式(IIb)式(IIc)                  式(IId)R⁴选自氢、C_1-4烷基或卤代；R⁵是下式的基团其中：het表示杂芳环，任选被1至2个选自R¹²和R¹³的基团取代；且Q选自直接键或-[C(R¹⁵R^15a)]_1-2-每个R¹⁵和R^15a独立选自：(i)氢或任选取代的C_1-8烷基，其中任选的取代基选自R¹²；或(ii)R¹⁵和R^15a与它们连接的碳一起形成任选取代的3至7-元环烷基环，其中任选的取代基选自R¹²；R⁶和R^6a独立选自氢、氟代、任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷氨基和N，N-二C_1-6烷氨基或R⁶和R^6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成3-7个原子的碳环，或R⁶和R^6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成羰基；或当A不是直接键时，基团形成3-7个碳原子的碳环或含1个或多个杂原子的杂环；或基团形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；R⁷选自：氢或C_1-6烷基；R⁸选自：(i)氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、氰基、N-C_1-4烷氨基、N，N-二-C_1-4烷氨基、C_1-6烷基-S(O_n)-、-O-R^b、-NR^bR^c、-C(O)-R^b、-C(O)O-R^b、-CONR^bR^c、NH-C(O)-R^b或-S(O_n)NR^bR^c，其中R^b和R^c独立选自氢和任选被羟基、氨基、N-C_1-4烷氨基、N，N-二-C_1-4烷氨基、HO-C_2-4烷基-NH-或HO-C_2-4烷基-N(C_1-4烷基)-取代的C_1-6烷基(例如C_1-4烷基)；(ii)当B是式(IV)基团且X是CH且p是0时为硝基；(iii)碳环基(例如C_3-7环烷基或芳基)或芳基C_1-6烷基，其各自任选被R¹²或R¹³取代；(iv)杂环基或杂环基C_1-6烷基，其各自任选被至多4个独立选自R¹²或R¹³的取代基取代，且当在化学上允许时，杂环基内的任何氮原子任选以它们的氧化(N→O，N-OH)态存在；R¹²独立选自：卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、氧代、氰基、氰基C_1-6烷基、硝基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-4烷基、C_1-6烷氧羰基C_0-4烷基、C_1-6烷酰基C_0-4烷基、C_1-6烷酰氧基C_0-4烷基、C_2-6烯基、C_1-3全氟烷基-、C_1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂环基、杂环基C_1-6烷基、氨基C_0-4烷基、N-C_1-4烷氨基C_0-4烷基、N，N-二-C_1-4烷氨基C_0-4烷基、氨甲酰基、N-C_1-4烷基氨甲酰基C_0-2烷基、N，N-二-C_1-4烷氨基氨甲酰基C_0-2烷基、氨基羰基C_0-4烷基、N-C_1-6烷氨基羰基C_1-4烷基、N，N-C_1-6烷氨基羰基C_0-4烷基、C_1-6烷基-S(O)_n-氨基C_0-4烷基-、芳基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-、C_1-3全氟烷基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-；C_1-6烷氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-、芳氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-、C_1-3全氟烷氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-、C_1-6烷酰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-、C_1-6烷基-S(O)_n-C_0-2烷基-、芳基-S(O)_n-C_0-2烷基-、C_1-3全氟烷基-、C_1-3全氟烷氧基C_0-2烷基；R^9’OC(O)(CH₂)_w-、R^9”R^10”N(CH₂)_w-、R^9’R^10’NC(O)(CH₂)_w-、R⁹R¹⁰NC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-、R⁹OC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-或卤代，其中w是0至4之间的整数，且R⁹和R¹⁰独立选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷磺酰基和C_3-7碳环基，R^9’和R^10’独立选自C_1-4烷磺酰基和C_3-7碳环基，且R^9”和R^10”是C_3-7碳环基；其中R¹²中的氨基或芳基任选被C_1-4烷基取代；R¹³是任选被1、2或3个选自R¹²的基团取代的C_1-4烷氨基羰基，或R¹³是基团-C(O)-R¹⁶，其中R¹⁶选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；A选自：(i)直接键；(ii)任选取代的C_1-5亚烷基，其中任选的取代基独立选自：羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-6烷基；(iii)3-7个原子的碳环；(iv)羰基或-C(O)-C(R^dR^d)-，其中R^d独立选自氢和C_1-2烷基；或当R³是式(IIa)或(IIb)的基团时，基团形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；或当R³是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基团时，基团形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；B选自：(i)直接键；(ii)式(IV)的基团式(IV)其中：X选自N或CH，其中式(IV)的(a)位与氮原子连接且(CH₂)_p基团与R⁸连接；和(iii)独立选自以下基团：任选取代的C_1-6亚烷基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的C_3-6亚烯基、任选取代的C_3-6炔基、(C_1-5烷基)_aa-S(O_n)-(C_1-5烷基)_bb-、-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-、-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-(C_1-5烷基)_bb-或(C_1-5烷基)_aa-N(R¹⁴)-(C_1-5烷基)_bb或(C_1-5烷基)_aa-C(O)N(R¹⁴)-(C_1-5烷基)_bb，其中R¹⁴是氢或C_1-4烷基，或R¹⁴和(C_1-5烷基)_aa或(C_1-5烷基)_bb链可连接形成杂环，其中aa和bb独立地是0或1，且(C_1-5烷基)_aa和(C_1-5烷基)_bb结合的长度小于或等于C₅烷基，且其中任选的取代基独立选自R¹²；或基团-B-R⁸表示式(V)的基团式(V)；或基团一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R¹²和R¹³的取代基；或基团形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；R¹¹选自：氢、任选取代的C_1-6烷基或N(R²³R²⁴)；R²³和R²⁴独立选自：氢、羟基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-6烷基、任选取代的3-7个原子的碳环、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-6烷基或R²³和R²⁴结合在一起可形成任选取代的3-9个原子的环，其中任选的取代基选自R¹²和J是下式基团：-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-或-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，其中当s大于0时，亚烷基任选被1或2个选自R¹²的基团取代，或基团一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R¹²和R¹³的取代基；K选自：直接键、-(CR²¹R²²)_s1-、-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-N(R^14a)-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R^14a)-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-N(R^14a)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-N(R^14a)C(O)N(R^14a)-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2、-(CR²¹R²²)_s1-N(R^14a)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2、-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R^14a)-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2或-(CR²¹R²²)_s1S(O_n)-O-(CR²¹R²²)_s2-、-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R^14a)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R^14a)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；其中R^14a是氢或C_1-4烷基，每个R²¹和R²²独立选自氢、羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中任选的取代基是基团ZR³⁰，其中Z是氧或基团S(O)_n，且R³⁰是氢或C_1-4烷基；L选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基；n是从0至2的整数；p是从0至4的整数；s、s1和s2独立选自从0至4的整数，且s1+s2小于或等于4。