用于治疗性干预的Y2/Y4选择性受体激动剂

摘要

对Y2和Y4受体的选择性超过Y1受体的Y受体激动剂可用于治疗，例如肥胖症，这些Y受体激动剂(a)是PP－折叠肽或PP－折叠肽模拟物，该肽或肽模拟物具有(i)以－X－Thr－Arg－X³－Arg－Tyr－C(＝O)NR¹R²表示的C－末端Y受体识别氨基酸序列，其中R¹和R¹独立为氢或C₁－C₆烷基，X是Val、Ile、Leu或Ala，X³是除Gln或Asn，或它们保守取代的变体，其中Thr被His或Asn取代和/或Tyr被Trp或Phe取代；和/或Arg被Lys取代，和(ii)以H₂N－X¹－Pro－X²－(Glu或Asp)－表示的N－末端Y受体识别氨基酸序列，其中X¹不存在或是任何氨基酸残基，X²是Leu或Ser或它们的保守取代变体，或(b)所述激动剂含有如以上(i)所定义的C－末端Y受体识别氨基酸序列，所述Y受体识别序列与毗邻所述六肽序列的N－末端处具有至少一个α螺旋转角的两亲性氨基酸序列结构域相融合，所述转角因分子内共价键而束缚于螺旋构型中，和任选的始于以上(ii)所定义的Y受体识别氨基酸序列的N－末端序列。

主权项

1.对Y2和Y4受体的选择性超过Y1受体的Y受体激动剂在制备用于治疗对Y2和/或Y4受体激活起反应的疾病的组合物中的应用，(a)所述激动剂是PP-折叠肽或PP-折叠肽模拟物，该肽或肽模拟物具有(i)以-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(＝O)NR1R2表示的C-末端Y受体识别氨基酸序列，其中R1和R1独立为氢或C1-C6烷基，X是Val、Ile、Leu或Ala，X3是Gln或Asn，或其保守取代的变体，其中Thr被His或Asn取代和/或Tyr被Trp或Phe取代；和/或Arg被Lys取代，和(ii)以H2N-X1-Pro-X2-(Glu或Asp)-表示的N-末端Y受体识别氨基酸序列，其中X1不存在或是任何氨基酸残基，X2是Leu或Ser或者是Leu或Ser的保守性取代，或(b)所述激动剂含有如以上(i)所定义的C-末端Y受体识别氨基酸序列，所述Y受体识别序列与包含至少一个毗邻所述六肽序列N-末端的α螺旋转角的两亲性氨基酸序列结构域融合，所述转角因分子内共价键而束缚于螺旋构型中，和任选的始于以上(ii)所定义的Y受体识别氨基酸序列的N-末端序列。