作为肾素抑制剂用于治疗高血压的5－氨基－4－羟基－7－(1H－吲哚基甲基)－8－甲基壬酰胺衍生物

摘要

本申请涉及通式(I)所示新的链烷酰胺化合物，其中X是－CH₂－或＞CH－OH；(A)R¹是例如任选取代的杂环基或任选取代的多环不饱和烃基，其中X是羟基亚甲基；R²是C₁－C₆－烷基或C₃－C₆－环烷基；R³分别独立地为H、C_1－6－烷基、C_1－6－烷氧基羰基或C₁－C₆－烷酰基；R⁴是C₁－C₆－烷基、C₃－C₆－环烷基、C₂－C₆－链烯基或未取代或取代的芳基－C₁－C₆－烷基；R⁵是C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－羟基烷基、C₁－C₆－烷氧基－C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－烷酰氧基－C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－氨基烷基、C₁－C₆－烷基氨基－C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－二烷基氨基－C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－烷酰基氨基－C₁－C₆－烷基、HO(O)C－C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－烷基－O－(O)－C－C₁－C₆－烷基、H₂N－C(O)－C₁－C₆－烷基、C₁－C₆－烷基－HN－C(O)－C₁－C₆－烷基、(C₁－C₆－烷基)₂N－C(O)－C₁－C₆－烷基、C₂－C₈－链烯基、C₂－C₈－炔基、氰基－C₁－C₆－烷基、卤代－C₁－C₆－烷基、任选取代的芳基－C₀－C₆－烷基、任选取代的C₃－C₈－环烷基－C₀－C₆－烷基或任选取代的杂环基－C₀－C₆－烷基；制备所述化合物的方法，以及这些化合物作为药物，特别是作为肾素抑制剂在治疗高血压中的应用。

主权项

1.以下通式化合物 其中 X是-CH₂-或＞CH-OH； (A)R¹是任选取代的杂环基或任选取代的多环不饱和烃基，其中X 是羟基亚甲基；或 (B)R¹是杂环基或多环不饱和烃基，所述基团被1-4个选自下列 的基团取代：C₁-C₆-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷氧基、C_3-8-环烷氧基 -C_1-6-烷基、C_3-8-环烷氧基-C_1-6-烷氧基、C₁-C₆-烷基氨基、二-C₁-C₆-烷 基氨基、氨基-C_1-6-烷基、氨基-C_2-7-烷氧基、多卤代-C_1-6-烷基、多卤代 -C_2-7-烷氧基、硝基、氨基、氧代基、氧化物、C₂-C₆-链烯基、C₁-C₆- 烷氧基、C₁-C₆-烷酰氧基、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、羧基、 C₁-C₆-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C₁-C₆-烷基或苯基- C₁-C₆-烷氧基，吡啶基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_2-7-链烯氧基、C_1-6-烷氧基 -C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基 苄氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷 基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷氧基、羟基-C_2-7-烷氧基、氨基甲酰基 氧基-C_2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C_2-7-烷氧基、苯甲酰基氧基 -C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基羰基氨基、C_1-6-烷基羰基氨 基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基羰基氨基-C_2-7-烷氧基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基 羰基氨基-C_1-6-烷基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基羰基氨基-C_2-7-烷氧基、C_3-8- 环烷基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基羰基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷 氧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羟基-C_2-7-烷氧基-C_1-6-烷基、羟基-C_2-7- 烷氧基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基 氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基氨基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基羰 基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基羰基 -C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、二-C_1-6-烷基 氨基羰基-C_1-6-烷基、二-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基羰基 氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-羰基氧基-C_2-6-烷氧基、氰基-C_1-6-烷基、氰 基-C_1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C_1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C_1-6-烷氧 基、C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-羰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6- 烷基磺酰基氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基磺酰基氨基-C_1-6-烷氧基、(N-C_1-6- 烷基)-C_1-6-烷基磺酰基氨基-C_1-6-烷基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基磺酰基氨 基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_2-7-烷氧基、 二-C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、二-C_1-6-烷基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基 磺酰基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基磺酰基-C_1-6-烷氧基、羧基-C_1-6-烷基、羧基 -C_1-6-烷氧基、羧基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基、 酰基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷氧基羰基氨基、(N- 羟基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷基、(N-羟基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6- 烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6-烷氧基、 C_1-6-烷氧基-氨基羰基-C_1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C_1-6-烷氧基、(N- C_1-6-烷氧基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷基、(N-C_1-6-烷氧基)-C_1-6-烷基氨 基羰基-C_1-6-烷氧基、(N-酰基)-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷氧基 -C_1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基氨基甲酰 基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基氨基、(N- C_1-6-烷基)-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基氨基、1-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基咪唑 -2-基、1-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基四唑-5-基、5-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基四唑 -1-基、2-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C_1-6-烷 基、氨基甲酰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基甲酰基、二-C_1-6-烷基氨基 甲酰基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基脒基、乙脒基-C_1-6-烷基、O-甲基 肟基-C_1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷酰 基、芳基-C_1-6-烷酰基或杂环基-C_1-6-烷酰基，每一所述基团任选被下列 基团取代：卤素、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、羟基、C_1-6-烷基氨基、二- C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷氧基羰基、羟基-C_1-6-烷基或三氟甲基，以及吡 啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C_1-6-烷基、吡 啶基-C_1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、 嘧啶基-C_1-6-烷基、嘧啶基-C_1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C_1-6-烷基、噻 吩基-C_1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C_1-6-烷基或呋喃基-C_1-6-烷氧基，哌 啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、 吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、 哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、 [1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷 基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲 基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基 -[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑- 2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲 基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4- 基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、 2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基 烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基 烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己 烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷 基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二-羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、 3-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5- 二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲 基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧 代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基，每一所述基团任选被下列基团取 代：卤素、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基或二羟基-C_1-6-烷基氨基羰基，和 -O-CH₂CH(OH)CH₂NR_x基团，其中NR_x是单-或二-C_1-6-烷基氨基、哌 啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基； 其中，当R¹是萘基或环己烯并苯基时，至少没有与X键合的环系 如所规定被取代；或 (C)R¹是吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氢吡 喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯 并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、 噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯并 [d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代- 4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ⁶-苯并[1，4] 噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并 [e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉 基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶 基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并 [2，3b][1，4]嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、 2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧 杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2- 羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌 啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4- 氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基、 2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、 2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基； R²是C₁-C₆-烷基或C₃-C₆-环烷基； R³分别独立地为H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基或C₁-C₆-烷酰基； R⁴是C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₂-C₆-链烯基或未取代或取代的 芳基-C₁-C₆-烷基； R⁵是C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、 C₁-C₆-烷酰氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-氨基烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆- 烷基、C₁-C₆-二烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷酰基氨基-C₁-C₆-烷基、 HO(O)C-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基-O-(O)-C-C₁-C₆-烷基、H₂N-C(O)-C₁- C₆-烷基、C₁-C₆-烷基-HN-C(O)-C₁-C₆-烷基、(C₁-C₆-烷基)₂N-C(O)-C₁- C₆-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、氰基-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆- 烷基、任选取代的芳基-C₀-C₆-烷基、任选取代的C₃-C₈-环烷基-C₀-C₆- 烷基或任选取代的杂环基-C₀-C₆-烷基， 或其盐或前药，或其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性 同位素替代的化合物，特别是其可药用盐。