γ－氨基丁酸衍生物的稳定药物制剂和其制备方法

摘要

本发明提供了4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其可通过掺入作为稳定剂的氨基酸获得。

主权项

1、α-氨基酸用于稳定含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂的用途，该4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物具有以下通式：其中，R₁为氢原子、羟基、甲基或乙基；R₂为选自下述的一价基团：直链或支链的3-8个碳原子的烷基；直链或支链的3-8个碳原子的烯基；直链或支链的3-8个碳原子的烷基，该基团可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；3-8个碳原子的环烷基；3-8个碳原子的环烷基，该基团可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团；由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团；由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，所述的环烷基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团(-CH₂-)被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子且选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子且选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH₂-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，未取代的一个或两上亚烷基(-CH₂-)可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；苯基或萘基；被亚甲二氧基取代的苯基；苯基或萘基，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，苯基甲氧基，其中，所述的苯环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，环烷基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烷基环中的亚甲基基团(-CH₂-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，环烯基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烯基环中的亚甲基基团(-CH₂-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N＝-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，其中，所述的环烷基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，其中，所述的环烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N＝-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，或者在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，其中，所述的环二烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N＝-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连；-O-、-S-或-SS-苯基；二苯基氨基；烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；或者R₁与R₂及与之相连的碳原子一起可形成选自下述的二价基团：5-8个碳原子的环亚烷基；5-8个碳原子的环亚烷基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，并且在所述环烷基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH₂-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基；5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-＝N-、-S-、-SO-或-S(O)₂-；5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH₂-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-＝N-、-S-、-SO-或-S(O)₂-，并且在所述环烯基环或环二烯基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH₂-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环；苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环；苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；其中α-氨基酸的总量在0.001-80摩尔/摩尔4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的范围内；条件是当R₂为被卤原子单、二或三取代的苯基或萘基时，α-氨基酸不为甘氨酸；以及条件是当4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物是加巴喷丁而α-氨基酸为甲基天冬氨酸时，该甲基天冬氨酸不是甲基-D-天冬氨酸。