取代杂环化合物及其应用

摘要

本发明涉及具有结构式(I)的新化合物，它们的药物组合物及其使用方法。这些新化合物用于治疗或预防癌症。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X选自NH、S和O；Y选自CH或N；R¹选自氰基，异氰基，C_1-6烷基，-NR¹¹R¹²，C_1-6烷氧基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，环烷基，环烯基，芳基和杂环基，条件是R¹不能是噻吩基；其中R¹可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R⁹取代；并且，如果其中所述R¹包含-NH-部分，则该部分的氮可任选被选自R¹⁰的基团取代；R²和R³各自独立地选自-C(＝O)NR⁶R⁷，-SO₂NR¹⁶R¹⁷，-NHC(＝O)NHR⁴，和-NHC(＝NR⁸)NH₂；R⁴选自H，OH，-NR¹¹R¹²，苄基，C_1-6烷氧基，环烷基，环烯基，芳基，杂环基，巯基，CHO，-CO芳基，-CO(C_1-6烷基)，-CONR³⁰R³¹，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂芳基，-CO₂NR³⁰R³¹，-S烷基，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-S芳基，-SO芳基，-SO₂芳基，-SO₂NR³⁰R³¹，和-(C_1-6烷基)SO₂NR³⁰R³¹，其中R⁴可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R¹⁵取代；并且，如果其中所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被选自R¹⁴的基团取代；R⁶和R⁷各自独立地选自H，OH，OCH₃，C_1-6烷氧基，-NH₂，-NHCH₃，-N(CH₃)₂，(C_1-3烷基)NR¹¹R¹²，-CH₂CH₂OH，环烷基，以及包含至少一个氮原子的5，6，或7-元杂环基，条件是R⁶和R⁷不能同时为H；或者，R⁶和R⁷与它们所连接的N一起形成杂环；其中R⁶和R⁷各自独立地任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R¹⁸取代；并且，如果其中所述杂环基包含-NH-部分，则该部分中的N可任选被选自R¹⁹的取代基取代；R⁸选自氰基，异氰基，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂-芳基；-SO₂环烷基，-SO₂环烯基，-SO₂杂环基，和CF₃；其中R⁸可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R²³取代；R⁹，R¹⁵，R¹⁸，R²³，R²⁴和R³³各自独立地选自卤素，硝基，-NR³⁰R³¹，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR³⁰R³¹，-N(C_1-6烷基)CONR³⁰R³¹，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR³⁰R³¹；其中R⁹，R¹⁵，R¹⁸，R²³，R²⁴和R³³各自独立地在碳上被一个或多个R²⁰任选取代，并且在含有NH或NH₂的任何部分中的氮上任选被R²¹取代；R¹⁰，R¹⁴，R¹⁹，R²⁵和R³⁴各自独立地选自卤素，硝基，-NR³⁰R³¹，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR³⁰R³¹，-N(C_1-6烷基)CONR³⁰R₃₁，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR³⁰R³¹；其中R¹⁰，R¹⁴，R¹⁹，R²⁵和R³⁴各自独立地在碳上任选被一个或多个R²²取代，并且在含有NH或NH₂的任何部分中的氮上任选被R²³取代；R¹¹和R¹²独立地选自H，C_1-6烷基，环烷基，芳基，杂环基；或者，R¹¹和R¹²与它们所连接的氮一起形成杂环；其中R¹¹和R¹²各自独立地在碳上被一个或多个R³³任选取代；并且，如果其中所述杂环基包含-NH-部分，则该部分中的氮可任选被选自R³⁴的基团取代；R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自H，OH，OCH₃，C_1-6烷氧基，NH₂，-NHCH₃，-N(CH₃)₂，(C_1-3烷基)NR¹¹R¹²，-CH₂CH₂OH，环烷基，芳基，或含有至少一个氮原子的5，6或7-元杂环，条件是R¹⁶和R¹⁷不能同时为H；或者，R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地在一个或多个碳原子上被一个或多个R²⁴任选取代；并且，如果其中所述杂环基含有-NH-部分，则该部分中的氮可任选地被选自R²⁵的基团取代；R²⁰，R²²和R³²各自独立地选自卤素，硝基，-NR³⁰R³¹，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR³⁰R³¹，-N(C_1-6烷基)CONR³⁰R³¹，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR³⁰R³¹；其中R²⁰，R²²和R³²各自独立地在碳上被一个或多个R²⁶任选取代，并且在含有NH或NH₂的任何部分中的氮上任选被R²⁷取代；R²¹，R²³和R³⁵各自独立地选自卤素，硝基，-NR³⁰R³¹，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR³⁰R³¹，-N(C_1-6烷基)CONR³⁰R³¹，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR³⁰R³¹；其中R²¹，R²³和R³⁵各自独立地在碳上被一个或多个R²⁸任选取代，并且在含有NH的任何部分中的氮上任选被R²⁹取代；R²⁶和R²⁸各自独立地选自卤素，硝基，-NR³⁰R³¹，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR³⁰R³¹，-N(C_1-6烷基)CONR³⁰R³¹，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR³⁰R³¹；R²⁷和R²⁹各自独立地选自卤素，硝基，-NR³⁰R³¹，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR³⁰R³¹，-N(C_1-6烷基)CONR³⁰R³¹，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR³⁰R³¹；R³⁰和R³¹各自独立地选自卤素，硝基，-NH₂，氰基，异氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂环基，羟基，氧代(＝O)，-O(C_1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C_1-6烷基)CHO，-NHCONR¹¹R¹²，-N(C_1-6烷基)CONR¹¹R¹²，-NHCO烷基，-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H，-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)，-NHSO₂(C_1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR³⁰R³¹，-CO(C_1-6烷基)，-CO杂环基，-CO环烷基，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-CO₂(芳基)，-CO₂(NR³⁰R³¹)，巯基，-S(C_1-6烷基)，-SO(C_1-6烷基)，-SO₂(C_1-6烷基)，-SO₂NR¹¹R¹²；其中R³⁰和R³¹各自独立地在碳上被一个或多个R³²任选取代，并且，如果其中所述杂环基含有NH或NH₂的部分，则该部分中的氮可任选被选自R³⁵的基团取代；条件是当X为S；Y为CH；R²为C(＝O)NR⁶R⁷；以及R³为NHC(＝O)NHR⁴时；则R¹不能是：其中R⁵选自H，任选取代的碳环基，或任选取代的C_1-6烷基；进一步的条件是所述化合物不能是：5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；[3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲；2-吗啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；或N-(3-{[(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲。