作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的噻二唑化合物

摘要

本申请公开新的式(IA)化合物及其药学上可接受的盐与溶剂合物。包含取代基A的基团的实例包括杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基、炔基、烯基、氨基烷基、烷基或氨基。包含取代基B的基团的实例包括芳基与杂芳基。本申请还公开使用式(IA)化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病例如包括癌症、血管生成、血管生成性眼部疾病、肺病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、中风和局部缺血性再灌注损伤、疼痛(例如急性疼痛、急性与慢性炎性疼痛及神经病原性疼痛)。

主权项

1.一种下式化合物：及其药学上可接受的盐，其中：A选自：其中所述A基团的上述环被1至6个取代基取代，各取代基独立选自：R⁹基团；其中所述A基团的一或两个上述环被1至6个取代基取代，所述取代基各自独立选自：R⁹基团；其中所述A基团的上述苯环被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立选自：R⁹基团；和B选自n为0-6；p为1-5；X为O、NR¹⁸或S；Z为1-3；R²选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NHC(O)R¹³、-NHSO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-NR¹³R¹⁴、-C(O)NR¹³R¹⁴、-C(O)NHOR¹³、-C(O)NR¹³OH、-S(O₂)OH、-OC(O)R¹³、未取代的杂环基酸性官能基和取代的杂环基酸性官能基；其中有1至6个取代基在所述取代的杂环基酸性官能基上，各取代基独立选自：R⁹基团；各R³和R⁴独立选自：氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基，被1至4个烷基取代的环烷基，其中各烷基是被独立选择的；未取代的环烷基、被1至4个烷基取代的环烷基、-OH、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-C(O)NHR¹⁷、-C(O)NR¹³R¹⁴、-SO_(t)NR¹³R¹⁴、-SO_(t)R¹³、-C(O)NR¹³OR¹⁴、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选自：R⁹基团；和其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立选自：R⁹基团；或R³和R⁴与在苯基B取代基中它们所结合的碳原子结合在一起形成下式的稠合环：其中Z¹或Z²为未取代的或取代的饱和杂环(优选为4至7元杂环)，所述环Z¹或Z²任选含有一个选自以下的另外杂原子：O、S和NR¹⁸；其中有1至3个取代基在所述环Z¹或Z²上，且各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-SO_tNR¹⁵R¹⁶、-C(O)R¹⁵、-SO₂R¹⁵，条件是，R¹⁵不为H、-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶、-NHC(O)OR¹⁵、卤素和杂环烯基；各R⁵和R⁶为相同或不同的，且独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-C(O)NR¹³R¹⁴、-SO_(t)NR¹³R¹⁴、-C(O)NR¹³OR¹⁴、氰基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选自：R⁹基团；和其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立选自：R⁹基团；各R⁷和R⁸独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、-CO₂R¹³、-CONR¹³R¹⁴、炔基、链烯基和环烯基；且其中有一或多个取代基在所述取代的R⁷和R⁸基团上，其中各取代基独立选自：a)卤素，b)-CF₃，c)-COR¹³，d)-OR¹³，e)-NR¹³R¹⁴，f)-NO₂，g)-CN，h)-SO₂OR¹³，i)-Si(烷基)₃，其中各烷基是独立选择的，j)-Si(芳基)₃，其中各烷基是独立选择的，k)-(R¹³)₂R¹⁴Si，其中各R¹³是独立选择的，l)-CO₂R¹³，m)-C(O)NR¹³R¹⁴，n)-SO₂NR¹³R¹⁴，o)-SO₂R¹³，p)-OC(O)R¹³，q)-OC(O)NR¹³R¹⁴，r)-NR¹³C(O)R¹⁴，及s)-NR¹³CO₂R¹⁴；(氟烷基为被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；R^8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；各R⁹独立选自：a)-R¹³，b)卤素，c)-CF₃，d)-COR¹³，e)-OR¹³，f)-NR¹³R¹⁴，g)-NO₂，h)-CN，i)-SO₂R¹³，j)-SO₂NR¹³R¹⁴，k)-NR¹³COR¹⁴，l)-CONR¹³R¹⁴，m)-NR¹³CO₂R¹²，n)-CO₂R¹³，o)p)被一或多个-OH基团取代的烷基，q)被一或多个-NR¹³R¹⁴基团取代的烷基，及r)-N(R¹³)SO₂R¹⁴；各R¹⁰和R¹¹独立选自R¹³、卤素、-CF₃、-OCF₃、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-OH、-C(O)OR¹³、-SH、-SO_(t)NR¹³R¹⁴、-SO₂R¹³、-NHC(O)R¹³、-NHSO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-C(O)NR¹³R¹⁴、-C(O)NR¹³OR¹⁴、-OC(O)R¹³及氰基；R¹²选自：氢、-C(O)OR¹³、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基烷基和未取代的或取代的杂芳烷基；其中有1至6个取代基在取代的R¹²基团上，且各取代基独立选自：R⁹基团；各R¹³和R¹⁴独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的氰基烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的氰基环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的氟烷基和未取代的或取代的杂环烷基烷基(其中″杂环烷基″意指杂环基)；其中有1至6个取代基在所述取代的R¹³和R¹⁴基团上，且各取代基独立选自：烷基、-CF₃、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R⁴⁰)₂、-C(O)OR¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)_tNR¹⁵R¹⁶、-C(O)R¹⁵、卤素、-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶和-SO₂R¹⁵，条件是，R¹⁵不为H；且条件是，对于取代的氰基烷基和取代的氰基环烷基部分而言，氰基基团所结合的碳原子并未在所述碳原子上还结合选自以下的取代基：-OH、烷氧基、-N(R⁴⁰)₂、卤素和-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶；或R¹³和R¹⁴与它们在基团-C(O)NR¹³R¹⁴和-SO₂NR¹³R¹⁴中所连接的氮结合在一起，形成未取代的或取代的饱和杂环，所述环任选含有一个另外的选自以下的杂原子：O、S和NR¹⁸；其中有1至3个取代基在取代的环化R¹³和R¹⁴基团上，且各取代基独立选自：CN、烷基、氰基烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-SO_tNR¹⁵R¹⁶、-C(O)R¹⁵、-SO₂R¹⁵(条件是，R¹⁵不为H)、-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶、-NHC(O)OR¹⁵、卤素和杂环烯基；且条件是，氰基基团所结合的碳原子并未在所述碳原子上还结合选自以下的取代基：羟基、烷氧基、氨基、卤素、-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶和-NHC(O)OR¹⁵；各R¹⁵和R¹⁶独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；R¹⁷选自：-SO₂烷基、-SO₂芳基、-SO₂环烷基和-SO₂杂芳基；R¹⁸选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R¹⁹、-SO₂R¹⁹和-C(O)NR¹⁹R²⁰；各R¹⁹和R²⁰独立选自：烷基、芳基和杂芳基；R³⁰选自：烷基、环烷基、-CN、-NO₂或-SO₂R¹⁵，条件是，R¹⁵不为H；各R³¹独立选自：未取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基和未取代的或取代的环烷基；其中有1至6个取代基在所述取代的R³¹基团上，且各取代基独立选自：烷基、卤素和-CF₃；各R⁴⁰独立选自：H、烷基和环烷基；和t为0、1或2。