半胱氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开为组织蛋白酶K抑制剂的式II化合物，这些化合物可以用于治疗或预防骨质疏松症，在式II中，R¹和R²之一为卤素，且另一个为H或卤素；R³为任选氟化的C₁－C₄直链或支链烷基；R⁴为H；或R³与R⁴一起和相邻的主链碳原子构成螺－C₅－C₇环烷基，该环烷基任选被1－3个选自卤素、羟基、C₁－C₄烷基或C₁－C₄卤代烷基的取代基取代；或者R³与R⁴任选通过亚甲基基团桥接；或者R³与R⁴一起构成含有选自下列杂原子的C₄－C₆饱和杂环：O、NRa、S、S(＝O) ₂；其中Ra为H、C₁－C₄烷基或者CH₃C(＝O)－；R⁵独立选自H或甲基；E为－C(＝O)－、－S(＝O) _m－、－NR⁵S(＝O)_m－、－NR⁵C(＝O)－、－OC(＝O)－；R⁶为稳定的、任选取代的单环或双环碳环或杂环；m独立为0、1或2。

主权项

1.式II化合物或其药学上可接受的盐或前药： 其中 R¹和R²之一为卤素，且另一个为H或卤素； R³为任选氟化的C₁-C₅直链或支链烷基； R⁴为H；或者 R³与R⁴一起构成螺-C₅-C₇环烷基，该环烷基任选被1-3个选自卤素、 羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基的取代基取代；或者它们任选通过亚甲 基基团桥接；或者它们一起构成含有选自下列杂原子的C₄-C₆饱和杂环： O、NRa、S、S(＝O)₂； R⁵独立选自H或甲基； E为-C(＝O)-、-S(＝O)_m-、-NR⁵S(＝O)_m-、-NR⁵C(＝O)-、-OC(＝O)-； R⁶为稳定的、任选取代的单环或双环碳环或杂环，其中该环或每个环 具有4、5或6个环原子和0-3个选自S、O和N的杂原子，且其中任选的 取代基包含1-3个选自R₇的基团； R₇独立选自卤素、氧代、腈、硝基、C₁-C₄烷基、-XNRaRb、-XNRbR⁹、 -NRbC₁-C₄烷基R⁹、NH₂CO-、X-R⁹、X-O-R⁹、O-X-R⁹、X-C(＝O)R⁹、 X-(C＝O)NRaR⁹、X-NRbC(＝O)R⁹、X-NHSO_mR⁹、X-S(＝O)_mR⁹、 X-C(＝O)OR⁹、X-NRbC(＝O)OR⁹； R₉独立为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、噻喃基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 吲哚基、苯基，其中任一个均任选被R¹⁰取代； R₁₀独立选自羟基、XR⁹、-XNRaRb、-XNRbR⁹、-NRbC₁-C₄烷基R⁹、 硝基、氰基、羧基、氧代、C₁-C₄烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄链烷酰基、 氨基甲酰基； X独立为键或C_1-C₄烷基； Ra独立为H、C₁-C₄烷基或CH₃C(＝O)； Rb独立为H或C₁-C₄烷基 m独立为0、1或2。